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这篇综述聚焦金黄色葡萄球菌（S. aureus），深入探讨其分子致病机制、毒力调控及治疗策略。文中阐述了其致病相关的毒力因子、基因调控网络，还介绍了针对它的抗病毒策略。内容丰富，对了解该菌感染防治意义重大。
1. 背景
金黄色葡萄球菌（S. aureus）是革兰氏阳性菌，属于厚壁菌门芽孢杆菌纲，约 30% 的人群携带该菌，皮肤和黏膜是主要定植部位。它大多时候是共生菌，但也能引发多种严重程度不同的疾病，从常见的皮肤感染到危及生命的坏死性筋膜炎、心内膜炎等。
S. aureus进化出了复杂的调控网络来调节毒力因子的产生，以适应不同环境。这些毒力因子由染色体和如噬菌体、质粒、致病岛等可移动遗传元件编码，对其在宿主中建立优势和致病至关重要，可帮助细菌附着宿主细胞、逃避防御、分解和吸收营养。
该菌的进化主要由水平基因转移和突变驱动，可移动遗传元件是菌株间差异的常见原因。噬菌体转导是 DNA 转移的常见方式，许多毒力因子如免疫逃避簇、Panton - Valentine 杀白细胞素（PVL）等由噬菌体编码，葡萄球菌致病岛（SaPIs）编码超抗原，质粒则与抗生素抗性及部分毒力因子的获得有关。
2. 金黄色葡萄球菌对人类健康的影响及其分子致病机制
S. aureus作为皮肤和黏膜的天然菌群，可引发机会性感染，从浅表感染到侵袭性感染，如皮肤感染、菌血症、肺炎等。耐药菌株的出现，如耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（MRSA）和耐万古霉素金黄色葡萄球菌（VRSA），使感染的治疗面临严峻挑战。
细菌通过产生表面蛋白附着到宿主细胞或组织，引发致病过程。S. aureus的多种结构和分泌性毒力成分在致病中发挥关键作用，包括参与附着的表面蛋白（如骨唾液蛋白结合蛋白、纤连蛋白结合蛋白等）、促进侵袭的酶（可分解脂质、DNA 等）、逃避宿主免疫系统的毒素（如形成孔道的毒素、免疫抑制蛋白等）、有助于持续感染和耐受性的成分（如细胞内多糖黏附素）以及介导感染和败血症的毒素（如肠毒素、剥脱毒素等）。
3. 金黄色葡萄球菌毒力的遗传学
与编码 “管家” 功能的核心基因组不同，S. aureus的辅助基因组常包含毒力因子，可移动遗传元件（MGEs）如质粒、转座子、噬菌体、致病岛等存在于辅助基因组中，它们不仅携带毒力因子，还带有抗生素抗性决定子。
许多毒力因子编码在噬菌体和致病岛上，如 PVL 是由特定菌株产生的成孔毒素，可破坏白细胞，加重感染。噬菌体携带的一些毒素会影响其他毒力基因的功能，如携带某些毒素的噬菌体插入可使编码 β - 毒素（β - 溶血素，hlb）的基因失活，即 “负性转换”，但该基因对感染定植很重要，可通过噬菌体切除修复。SaPIs 主要编码肠毒素和中毒性休克综合征毒素（TSST）等，基因组岛也编码多种毒素，不同菌株间毒素表达存在差异。此外，多数微生物表面识别黏附基质分子（MSCRAMMs）虽对毒力重要，但通常不在辅助基因组编码。
4. 金黄色葡萄球菌毒力调控
众多调控因子影响S. aureus毒力决定因子的表达，包括受环境因素影响的全局调控因子和位点特异性调控因子。这里重点介绍几个重要的调控系统。
- 群体感应系统（agr）：agr 是研究最多的葡萄球菌毒力调节系统，当细胞密度达到一定阈值时，它上调多种毒素和毒力决定因子的表达。其调控机制是通过一种修饰的自诱导肽（AIP）作为胞外群体感应信号，AIP 与膜组氨酸激酶 AgrC 结合，激活后使 AgrA 磷酸化，进而调控毒力基因表达。agr 突变会破坏群体感应功能，突变体在生物膜相关感染中更具优势，且在实验室中容易自发突变，可能导致对其他蛋白和系统调控功能的错误归因。
- 其他调控系统：fur 响应铁可用性降低，控制多种毒力因子，对协调病原体攻击宿主有重要作用，fur 突变体致病性显著降低。氧敏感的双组分系统 SrrAB 依赖氧化还原敏感的半胱氨酸，在厌氧条件下下调 agr 并上调细胞间黏附（ica）表达，使细菌从高毒力、产毒素表型转变为持续感染、形成生物膜的状态。Sar 家族蛋白与多种调控系统相互作用，调节多种毒力因子，不同家族成员对同一毒力因子的作用可能相反，其分子或环境触发因素大多未知，但 MgrA 和 SarZ 可响应氧气和活性氧（ROS）。此外，SigB 作为另一种 sigma 因子，与 agr、SarA 等相互作用，影响毒力基因表达，帮助细菌适应持续感染。
5. 针对金黄色葡萄球菌毒力的治疗策略现状
由于抗生素耐药性的全球蔓延以及开发有效疫苗的困难，人们对替代治疗技术的兴趣日益增加。针对S. aureus的抗病毒策略主要有以下几种：
- 单克隆抗体：开发针对重要毒力因子的单克隆抗体，如针对 α - 毒素的 MEDI4893（suvratoxumab）；还有针对所有杀白细胞素及相关 α - 毒素的单克隆抗体，但相关临床试验未成功。
- 群体感应阻断剂：针对 agr 的群体感应阻断剂主要分为两类，一类是进入细胞质抑制反应调节因子 AgrA 的疏水性化合物，如 savirin 或 apicidin；另一类是在细胞外阻止 AIP 与 AgrC 结合的物质，如 AIP 类似物和一些天然物质（如 fengycins）。然而，agr 抑制剂在全身疾病模型中的系统应用尚未充分测试，在持续性感染尤其是生物膜感染中可能无效，且需证明其体内有效性源于抗病毒特性而非杀菌活性。
6. 结论
金黄色葡萄球菌是全球范围内常见的致病微生物，可引发多种疾病，抗生素耐药性和缺乏有效疫苗使其感染治疗困难。深入了解其毒力决定因子在感染中的作用，有助于开发抗病毒策略，应对这一重要病原体带来的健康挑战。
