《揭秘小鼠结肠神经源性收缩的肠神经元 “密码”：开启胃肠动力研究新篇》

编辑推荐 为探究胃肠道运动中神经源性收缩的潜在神经元底物，研究人员对小鼠结肠进行研究。他们发现不同刺激下，胆碱能和氮能神经元有特定活动模式，且氮能神经元对结肠慢波移行性复合运动（CMMC）传播有作用，这为理解胃肠动力机制提供新视角。

　　

论文解读

在人体的 “消化工厂”—— 胃肠道中，消化食物、吸收营养、排出废物等一系列复杂的过程都离不开胃肠道运动的精准配合。其中，结肠作为肠道的重要组成部分，其运动模式更是直接影响着消化功能的正常运作。然而，长期以来，科学家们虽然知道胃肠道运动在消化过程中起着关键作用，但对于其背后的具体机制，尤其是神经源性收缩（Neurogenic Contractions）的奥秘，却知之甚少。

当外周胆碱能信号（Cholinergic Signaling）被阻断时，胃肠道运动依然能够持续进行，这一现象让科学家们困惑不已。此前的研究虽已表明一氧化氮（Nitric Oxide，NO）可能在其中发挥作用，但神经源性收缩的具体神经元底物究竟是什么，仍然是一个未解之谜。而这一谜题的解开对于治疗各种胃肠动力障碍性疾病，如便秘、肠梗阻等，有着至关重要的意义。这些疾病不仅给患者带来身体上的痛苦，还严重影响着他们的生活质量。为了深入了解这些问题，来自国外的研究人员开展了一项关于小鼠结肠神经源性收缩的研究，相关成果发表在《Cellular and Molecular Gastroenterology and Hepatology》杂志上。

研究人员为了探究这一复杂的生理现象，运用了多种先进的技术手段。在实验动物模型构建方面，他们精心培育了多种转基因小鼠，如ChAT-GCaMP6f小鼠和Nos1-GCaMP6f小鼠等，通过这些小鼠可以特异性地标记胆碱能神经元（Cholinergic Neurons）和氮能神经元（Nitrergic Neurons）。在检测神经元活动和肌肉收缩方面，他们采用了 Ca²⁺成像技术，这种技术就像是给细胞装上了 “荧光眼睛”，能够实时观察神经元内 Ca²⁺的变化，从而反映神经元的活动情况；同时，还利用张力记录技术来监测结肠收缩时的力学变化。此外，免疫组化技术（Immunohistochemistry）则帮助研究人员进一步了解神经元的分子特征。

研究人员首先对小鼠结肠的收缩运动进行了细致的观察和分类。在CAGGS-GCaMP3小鼠的实验中，他们发现结肠的运动存在两种类型。一种是由间质细胞（Interstitial Cells of Cajal，ICCs）驱动的肌源性相位收缩（Myogenic Phasic Contractions），其运动幅度较小、频率较高；另一种则是神经源性收缩，这种收缩运动幅度较大、持续时间较长，且与纵向肌肉（Longitudinal Muscle，LM）和环形肌肉（Circular Muscle，CM）的 Ca²⁺反应密切相关。

接着，研究人员深入探究了胆碱能神经元在神经源性收缩中的作用。在ChAT-GCaMP6f小鼠中，他们观察到在神经源性收缩期间，胆碱能神经元呈现出多种不同的 Ca²⁺反应亚型。有些神经元在收缩开始后迅速做出反应，而有些则稍晚一些，这些反应的频率、持续时间和起始时间都存在明显差异。进一步研究发现，不同刺激，如黏膜刺激、纵向拉伸、电场刺激（Electrical Field Stimulation，EFS）和盆腔神经刺激（Pelvic Nerve Stimulation，PNS）等，虽然都能引发神经源性收缩，但在收缩之前，胆碱能神经元的活动模式却有所不同。例如，近端结肠刺激会引发部分胆碱能神经元产生短暂的、与刺激相关的 Ca²⁺反应，而远端结肠刺激则没有这种现象。

氮能神经元在神经源性收缩中的表现也引起了研究人员的关注。在Nos1-GCaMP6f小鼠实验中，他们发现氮能神经元在神经源性收缩前，会呈现出一种同步的低幅度 Ca²⁺反应，并且在收缩开始时，部分神经元会停止活动，而另一部分则会在收缩开始后迅速做出反应。同样，不同刺激下，氮能神经元的反应也存在差异，多数氮能神经元对近端结肠刺激会产生同步反应，而对远端结肠刺激则无此反应。

为了确定 NO 和氮能神经元在神经源性收缩中的具体作用，研究人员进行了一系列实验。他们发现，虽然阻断 NO 的合成并不会阻止神经源性收缩的产生，但通过化学遗传学方法消除氮能神经元的活动后，神经源性收缩向结肠中段和远端的传播受到了明显的阻碍。这表明，NO 对于神经源性收缩的产生并非必需，但氮能神经元中的其他物质对于收缩的传播起着重要作用。

最后，研究人员尝试对在神经源性收缩中表现出不同活动模式的胆碱能和氮能神经元进行分子特征鉴定。通过免疫组化技术，他们发现 Sst⁺神经元属于胆碱能神经元中的中间亚型，其轴突在肠肌丛的节间束中传导，推测其可能为中间神经元（Interneurons，INs）；而对于氮能神经元中 “长时开启（long-on）” 的亚型，经研究发现其与 GAD2⁺转录组亚类并不重叠，这进一步加深了对神经元亚型的认识。

综合以上研究结果，研究人员得出结论：不同刺激引发的神经源性收缩都由共同的神经元底物驱动，但在收缩前，神经元的活动模式会因刺激的不同而有所差异。氮能神经元虽然不依赖 NO，但其中的其他物质对于 CMMC 的传播至关重要。这些发现不仅为我们理解正常生理状态下结肠运动的神经调控机制提供了新的视角，还为开发治疗胃肠动力障碍性疾病的新疗法奠定了理论基础，让我们朝着攻克这些疾病的目标又迈进了一步。