综述：解码幽门螺杆菌逃避免疫识别并致病的机制

这篇综述深入探讨了幽门螺杆菌（H. pylori）如何通过其独特的毒力因子（如cag T4SS、VacA）逃逸宿主先天与适应性免疫应答，从而在胃黏膜中长期定植并促进胃癌（GC）等疾病进展。文章系统总结了该菌通过修饰脂多糖（LPS）、抑制STING/IRF3通路、调控Th17/Treg平衡等机制实现免疫逃逸，为开发靶向治疗策略提供了新视角。

　　

解码幽门螺杆菌逃避免疫识别并致病的机制

引言

幽门螺杆菌（H. pylori）是全球约43%人口的胃部“常住客”，其感染是胃癌（GC）最明确的危险因素。这种革兰阴性菌通过一系列精妙的免疫逃逸策略，在宿主体内长期存活并驱动疾病进展，从慢性胃炎逐步演变为肠型腺癌（即Correa级联）。

胃部定植的生存之道

H. pylori需在pH 1.4-4的强酸环境中存活，其分泌的脲酶分解尿素产生氨（NH₃）和CO₂，中和胃酸。外膜蛋白（如HopQ、BabA）作为黏附素，结合宿主CEACAM或Lewis血型抗原，抵抗胃蠕动清除。螺旋形态与极性鞭毛（FlaA/FlaB）则助力其在黏膜层中定向游动。

毒力因子的双面刃

cag致病岛编码的IV型分泌系统（T4SS）是H. pylori的“分子注射器”，可递送致癌蛋白CagA、肽聚糖及ADP-庚糖（HBP）入宿主细胞。CagA通过EPIYA基序磷酸化激活NF-κB，诱发IL-8介导的炎症，同时破坏细胞连接释放β-catenin（促癌信号）。而ADP-庚糖通过ALPK1/TIFA轴激活炎症，却又能抑制树突状细胞（DC）成熟，形成免疫抑制微环境。

免疫识别的“隐身术”

1. 模式识别受体（PRR）逃逸：

   • TLR4：H. pylori的LPS通过去除脂质A磷酸基团（LpxE/F介导），减弱TLR4激活。
   • TLR5：鞭毛蛋白FlaA序列变异使其无法被TLR5识别，但cag岛蛋白CagY却能意外激活TLR5。
   • STING：细菌DNA激活cGAS-STING通路时，H. pylori上调STING抑制因子TRIM30α，阻断IRF3介导的I型干扰素产生。

2. 先天免疫细胞的“操控”：

   • 巨噬细胞：VacA通过扣押TACO蛋白抑制溶酶体融合，阻断吞噬作用；而磷脂酶PldA产生溶血磷脂（LPE）诱发细胞膜损伤。
   • 中性粒细胞：感染部位的中性粒细胞因uropod收缩缺陷导致趋化功能障碍。
   • 树突细胞：ADP-庚糖抑制IL-12p70和CD40表达，诱导耐受性DC表型。

适应性免疫的“干扰信号”

• T细胞：VacA通过阻断NFAT核转位抑制T细胞增殖，并促进Treg扩增；CagA则下调B7-H2（Th17共刺激分子），通过mTOR-p70 S6K通路抑制抗肿瘤免疫。
• B细胞：儿童感染后Treg增多导致抗体应答减弱，而胃癌患者中IgA/IgG比例异常与CagA抗体相关。

宿主基因的“命运变量”

IL-1β、TNF-α和IL-6基因多态性可放大炎症反应，尤其东亚人群TNF-α-238G/A变异与胃癌风险显著相关。性别亦影响结局，女性IL-8-251 AA基因型更易出现胃体萎缩。

临床困境与突破方向

H. pylori感染不仅致癌，还通过miR-135b-5p/KLF4轴或SPP1-CD44通路诱导化疗耐药（如顺铂）。尽管疫苗研发（靶向HP-NAP、CagA）在动物模型中降低定植，但人类临床试验因免疫记忆短暂而受阻。未来需联合多组学与免疫调节策略，破解这一“万年共生菌”的生存密码。

（注：全文严格依据原文机制描述，未添加非文献支持内容）