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坏死性小肠结肠炎（NEC）严重威胁早产儿生命，其发病机制尚不完全明确。为探究巨细胞病毒（CMV）对 NEC 的影响及机制，研究人员以小鼠为模型开展研究。结果发现 CMV 感染会加重 NEC，而腺苷受体激动剂可缓解。该研究为 NEC 治疗提供新方向。
在新生儿的世界里，有一种疾病如同隐藏的 “杀手”，严重威胁着早产儿的生命健康，它就是坏死性小肠结肠炎（Necrotizing Enterocolitis，NEC）。NEC 会导致新生儿肠道迅速坏死，近三分之一的患病宝宝因此失去生命，令人痛心不已。尽管医学在不断进步，但过去 30 年里，NEC 患者的生存率却一直没有明显提高。这让医生和科研人员们十分揪心，迫切地想要弄清楚这种疾病的发病机制，找到新的治疗方法。
目前，人们普遍认为 NEC 的发生与未成熟肠道黏膜的过度炎症反应有关。其中，脂多糖受体 Toll 样受体 4（Toll-like Receptor 4，TLR4）的持续高表达起着关键作用。当肠道内的细菌异常积累激活 TLR4 后，肠道上皮就会受到损伤，黏膜修复也会受到阻碍。然而，导致早产儿肠道中 TLR4 激活升高的因素还大多不清楚，这也使得 NEC 的严重程度在不同患者之间差异很大。
在寻找潜在风险因素的过程中，巨细胞病毒（Cytomegalovirus，CMV）感染引起了研究人员的注意。CMV 是一种常见的疱疹病毒，全球有 40% - 80% 的人感染过。虽然它在健康人体内通常不会引起明显症状，但对胎儿却十分危险，可能导致先天性异常，这与线粒体功能受损有关。基于此，研究人员推测 CMV 感染可能通过增强肠道 TLR4 信号和诱导线粒体功能障碍，从而加重 NEC 的严重程度。
来自约翰霍普金斯大学的研究人员开展了一系列深入研究，相关成果发表在《Cellular and Molecular Gastroenterology and Hepatology》杂志上。
研究人员采用了多种关键技术方法。在动物模型构建方面，建立了围产期小鼠 CMV 感染模型和小鼠 NEC 模型；在基因和蛋白检测方面，运用了定量逆转录聚合酶链反应（qRT-PCR）、单 - 细胞 RNA 测序（scRNA-seq）等技术；还通过基因集富集分析（GSEA）来探究基因表达变化与相关通路的关系；利用免疫组化、电子显微镜等技术对组织和细胞进行观察分析。
下面来看看具体的研究结果：
- 小鼠 CMV 感染增加 NEC 严重程度：研究人员尝试了多种方法建立围产期小鼠 CMV 感染模型，最终选择直接向新生小鼠注射 mCMV 的方式。实验发现，感染 mCMV 的小鼠在感染后 7 - 12 天，回肠组织中可检测到病毒，且 mCMV 感染显著增加了 NEC 的严重程度，表现为小肠黏膜损伤加重、炎症因子表达增加、线粒体 DNA 损伤等。不过，mCMV 感染本身并不会单独引发 NEC。
- CMV 感染小鼠肠道上皮的基因表达模式：通过 scRNA-seq 分析发现，CMV 感染导致小鼠肠道上皮细胞的表型发生转变，免疫相关基因表达上调，细胞代谢相关基因表达下调。进一步研究表明，CMV 感染改变了与 TLR4 信号通路、病毒相关基因以及线粒体能量代谢相关的关键基因。
- 小鼠 CMV 感染导致肠道上皮 TLR4 信号增加，加重 NEC 严重程度：实验观察到 mCMV 感染显著增加了小鼠回肠中 Tlr4 的表达，并且感染 mCMV 的小鼠对 LPS 注射的反应更强烈，Tnf 表达增加。在不同遗传背景的小鼠实验中发现，Tlr4 基因在肠道上皮的表达是 mCMV 感染诱导 NEC 所必需的。
- CMV 感染降低小鼠和人类 TLR4 启动子的甲基化：研究人员发现，mCMV 感染显著降低了小鼠回肠和回肠类器官中 TLR4 启动子的甲基化指数，同时减少了 DNA 甲基转移酶 1（Dnmt1）的表达，这表明 CMV 可能通过影响 TLR4 启动子的甲基化来增加其表达。
- 小鼠 CMV 感染诱导 NEC 中 TLR4 依赖的线粒体损伤和三磷酸腺苷（ATP）消耗：研究显示，mCMV 感染会导致小鼠肠道上皮线粒体损伤，出现线粒体结构破坏、相关基因表达变化以及 ATP 水平下降等情况，而这些变化在 Tlr4 基因缺失的小鼠中并未出现，说明这些变化依赖于 TLR4。
- CMV 感染诱导 ATP 损失并改变关键腺苷 - ATP 稳态酶的 mRNA 表达：CMV 感染导致小鼠回肠黏膜和培养的肠道上皮细胞中 ATP 浓度降低，同时改变了 ATP 合成酶、分解酶以及相关受体的表达，表明 CMV 感染会破坏 ATP / 腺苷代谢的平衡。
- 补充腺苷受体激动剂 NECA 可逆转 CMV 感染对小鼠 NEC 发展的影响：在实验中，补充 NECA 能够改善 CMV 感染小鼠的肠道黏膜损伤，降低炎症因子表达，减少氧化损伤。同时，NECA 还能抑制 CMV 诱导的 TLR4 信号通路激活，降低 Tlr4 和下游细胞因子 Tnf 的表达。
综合上述研究，研究人员得出结论：CMV 感染通过增强 TLR4 信号通路、引发炎症反应和导致线粒体功能障碍，从而加重小鼠 NEC 的严重程度。而使用腺苷受体激动剂 NECA 治疗，可以通过调节线粒体功能和减弱 TLR4 信号通路的影响，逆转 CMV 感染对 NEC 的诱导作用。
这项研究具有重要意义。它为 NEC 的发病机制提供了新的见解，揭示了 CMV 感染在 NEC 发展中的关键作用，为预防和治疗 NEC 开辟了新的方向。虽然目前 NECA 尚未应用于临床，但研究结果提示了腺苷受体激动剂在治疗 NEC 方面的潜在价值。未来，或许可以通过开发针对 CMV 感染或调节 TLR4 信号通路的疗法，来降低早产儿患 NEC 的风险，提高他们的生存质量和生存率。同时，也为进一步研究 NEC 的发病机制和治疗方法提供了重要的理论基础，激励更多科研人员投入到相关研究中，为攻克这一难题而努力。
