S-腺苷甲硫氨酸通过抑制纤溶酶原激活物抑制因子-1保护雄性小鼠免受FOLFOX诱导的肝损伤

为解决FOLFOX化疗方案导致的肝窦阻塞综合征（SOS）问题，研究人员探讨了S-腺苷甲硫氨酸（SAMe）的肝保护作用机制。研究发现SAMe通过抑制NF-κB通路和PAI-1表达，阻断肝细胞自分泌/旁分泌效应，显著减轻FOLFOX诱导的肝损伤。该研究为化疗相关性肝损伤提供了新的干预靶点。

　　

化疗药物FOLFOX（奥沙利铂+亚叶酸钙+5-氟尿嘧啶）是结直肠癌肝转移患者的常用方案，但其引发的肝窦阻塞综合征（Sinusoidal Obstruction Syndrome, SOS）会导致肝纤维化、门静脉高压等严重并发症，直接影响后续治疗。目前临床缺乏特异性防治手段，而肝脏保护剂S-腺苷甲硫氨酸（S-Adenosylmethionine, SAMe）在酒精性肝病中已显示疗效，但其对化疗性肝损伤的作用机制尚不明确。

为破解这一难题，研究人员构建了FOLFOX诱导的SOS小鼠模型，结合原代肝细胞、库普弗细胞（Kupffer Cells, KCs）、肝星状细胞（Hepatic Stellate Cells, HSCs）和肝窦内皮细胞（Liver Sinusoidal Endothelial Cells, LSECs）等多体系实验，发现FOLFOX通过激活NF-κB通路显著上调纤溶酶原激活物抑制因子-1（Plasminogen-Activating Inhibitor-1, PAI-1/Serpine1）表达。令人振奋的是，SAMe联合治疗能完全阻断这一过程，而PAI-1基因敲除小鼠则对FOLFOX毒性具有天然抵抗力。

关键技术包括：建立FOLFOX诱导的SOS小鼠模型；分离培养原代小鼠/人肝细胞及非实质细胞（KCs、HSCs、LSECs）；采用重组PAI-1（rPAI-1）处理细胞；通过条件培养基和外泌体实验分析细胞间通讯；检测NF-κB活化及PAI-1-uPAR（尿激酶型纤溶酶原激活物受体）相互作用。

背景与目的
研究揭示FOLFOX通过肝细胞PAI-1-NF-κB正反馈环路驱动肝损伤：化疗药物激活NF-κB→上调PAI-1表达→分泌的PAI-1通过结合uPAR进一步激活NF-κB。

结果

1. SAMe的全面保护作用
   SAMe处理使血清ALT/AST水平恢复正常，肝组织学显示SOS特征（肝窦充血、红细胞外渗）完全消失。RNA测序发现SAMe抑制FOLFOX诱导的456个差异基因，其中PAI-1（Serpine1）表达量下降最显著（达83%）。

2. PAI-1的核心调控机制
   在野生型小鼠中，FOLFOX使肝PAI-1蛋白水平升高12倍，而PAI-1^-/-小鼠则完全抵抗肝损伤。染色质免疫沉淀证实FOLFOX促进p65（NF-κB亚基）与Serpine1启动子结合，SAMe可阻断该过程。

3. 细胞间通讯网络
   重组PAI-1处理肝细胞后，其条件培养基使KCs中TNF-α、IL-6表达升高3-5倍，LSECs中血管标记物CD31上调2倍。值得注意的是，外泌体抑制剂GW4869不影响这一过程，提示PAI-1通过可溶性因子而非外泌体发挥作用。

4. 分子互作验证
   免疫共沉淀显示FOLFOX促进肝细胞中PAI-1与uPAR结合，而SAMe处理组结合率降低70%。uPA（尿激酶型纤溶酶原激活物）中和抗体实验证实，PAI-1需与uPA/uPAR复合物相互作用才能完全激活NF-κB。

结论与意义
该研究首次阐明PAI-1在化疗性肝损伤中的双重作用：既是NF-κB下游效应分子，又能通过uPAR信号反馈放大炎症反应。SAMe通过同时抑制NF-κB活化和PAI-1分泌，切断"肝细胞-KCs/LSECs"的炎症传递链条。临床转化方面，PAI-1抗体或基因沉默策略可能成为防治SOS的新选择，而SAMe作为已上市药物，其化疗保护应用值得加速推进。论文发表于消化病学顶级期刊《Cellular and Molecular Gastroenterology and Hepatology》，为肿瘤支持治疗提供了重要理论依据。