编辑推荐：
炎症性肠病（IBD）中的溃疡性结肠炎（UC）影响全球众多患者，现有治疗方案缓解率不佳。研究人员针对外源性重组成纤维细胞生长因子 20（FGF20）治疗 UC 机制不明的问题展开研究。结果发现 FGF20 可缓解结肠炎，或成 UC 潜在治疗靶点，为 UC 治疗提供新思路。
在医学研究的广阔领域中，炎症性肠病（IBD）一直是困扰全球患者的难题。其中，溃疡性结肠炎（UC）作为 IBD 的常见类型，全球预计在 2023 年就影响着 500 万人，且发病率逐年上升。UC 患者常常遭受黏膜溃疡、直肠出血、腹泻和腹痛的折磨，上皮屏障的缺陷不仅让患者生活质量大打折扣，还使得病情反复难愈。尽管目前治疗 UC 的方法不断涌现，包括生物制剂和小分子药物，但实际缓解率却不尽人意。在这样的背景下，探寻更有效的治疗靶点和机制成为医学研究的迫切需求。
温州医科大学的研究人员勇敢地迎接这一挑战，聚焦于成纤维细胞生长因子 20（FGF20）在溃疡性结肠炎中的作用机制展开深入研究。他们的研究成果发表在《Cellular and Molecular Gastroenterology and Hepatology》杂志上，为 UC 的治疗带来了新的曙光。
研究人员在探索 FGF20 与 UC 关系的过程中，运用了多种关键技术方法。他们通过分析来自基因表达综合数据库（GEO）中 UC 患者的数据，获得了重要线索；建立小鼠结肠炎模型，模拟人类疾病状态；利用蛋白质组学分析，筛选出差异表达的基因；采用免疫荧光染色、免疫印迹、实时定量聚合酶链反应（qPCR）等技术，从分子水平深入探究相关蛋白和基因的表达变化。
研究结果令人瞩目。首先，研究发现 FGF20 在 UC 患者和小鼠结肠炎模型的结肠组织中显著升高。通过建立 FGF20 基因敲除（KO）小鼠模型，研究人员发现 FGF20 缺乏会加剧葡聚糖硫酸钠（DSS）诱导的结肠炎，表现为体重下降更多、疾病活动指数（DAI）评分更高、结肠缩短更明显，同时结肠黏膜结构破坏严重，杯状细胞数量减少，促炎介质如诱导型一氧化氮合酶（iNOS）和白细胞介素 6（IL-6）表达增加。相反，给野生型（WT）小鼠注射表达 FGF20 的腺相关病毒（AAV-FGF20），则能显著减轻 DSS 诱导的结肠炎症状，抑制促炎介质表达。
在肠道上皮屏障方面，研究表明 FGF20 对维持其完整性至关重要。FGF20 KO 小鼠在 DSS 处理后，肠道通透性显著增加，紧密连接蛋白 ZO-2、occludin 和 claudin-1 表达下调，肠道上皮细胞增殖减少，Bax 表达增加、Bcl-2 表达减少，这些不利变化在给予外源性 FGF20 后得到明显改善。
巨噬细胞在 UC 的发生发展中起着关键作用，研究人员发现 FGF20 能够调节巨噬细胞极化。FGF20 KO 小鼠结肠组织中巨噬细胞浸润增多，M1 极化相关基因（如 IL-6、肿瘤坏死因子 α（TNF-α）、IL-1β 和单核细胞趋化蛋白 1（MCP-1））表达上调，M2 极化相关基因表达则受到抑制。而 AAV-FGF20 处理可抑制 M1 极化，促进 M2 极化。
进一步探究机制发现，S100A9 是 FGF20 的关键下游靶点。蛋白质组学分析显示，DSS 诱导的结肠炎小鼠中，S100A9 表达上调，且在 FGF20 KO 小鼠中表达更高。使用 S100A9 特异性抑制剂 paquinimod 处理 FGF20 KO 小鼠，可显著缓解结肠炎症状，恢复肠道上皮屏障完整性，抑制 M1 极化；而在 AAV-FGF20 小鼠中过表达 S100A9，则会削弱 FGF20 的保护作用。
此外，研究还揭示 FGF20 通过 S100A9 抑制 M1 极化是依赖于核因子 κB（NF-κB）通路的。在 FGF20 KO 小鼠中，NF-κB 通路异常激活，使用 NF-κB 抑制剂 BAY11-7082 处理可抑制 S100A9 表达和 M1 极化，在体外实验中也得到了类似结果。
综上所述，该研究揭示了 FGF20 在结肠炎中的重要保护机制。FGF20 通过负向调节 S100A9 和 NF-κB 通路，抑制 M1 巨噬细胞极化，恢复受损的肠道上皮屏障完整性，从而缓解结肠炎症状。这一发现为溃疡性结肠炎的治疗提供了新的潜在靶点，外源性补充重组 FGF20 或许将成为治疗 UC 的有效策略，有望改善众多 UC 患者的生活质量，为他们带来新的希望，在炎症性肠病的治疗领域具有重要的理论和临床意义。
