新型HDAC抑制剂TDH-11通过调控p53通路抑制结直肠癌增殖与转移的机制研究

针对现有组蛋白去乙酰化酶抑制剂(HDACi)治疗结直肠癌(CRC)存在的毒副作用问题，研究人员基于新型HDAC抑制剂TDH-11开展研究，发现其通过调控p53信号通路显著抑制CRC细胞增殖、促进凋亡并阻断细胞周期，动物实验证实其抗肿瘤效果且无明显器官毒性，为晚期/转移性CRC治疗提供新策略。

　　

论文解读

结直肠癌(CRC)作为全球第三大高发恶性肿瘤，每年导致近百万人死亡，中国患者占比高达23.4%。尽管手术联合放化疗可改善早期患者预后，但晚期患者常面临治疗耐药、复发转移等困境。现有组蛋白去乙酰化酶抑制剂(HDACi)虽在血液肿瘤中效果显著，但其在实体瘤中的应用受限于骨髓抑制、心脏毒性等副作用。更棘手的是，CRC发病呈现年轻化趋势，30岁以下患者比例持续攀升。这些临床痛点呼唤着新型高效低毒HDACi的诞生。

安徽医科大学的研究团队将目光投向源于五味子丙素衍生物的新型化合物TDH-11。前期研究表明，该化合物对I类HDACs（包括HDAC1-3和HDAC8）具有显著抑制活性。研究人员通过体外细胞实验和体内动物模型系统评估了TDH-11的抗CRC效果，相关成果发表于《Cellular Signalling》。

研究采用MTT法检测细胞增殖、流式细胞术分析凋亡与周期、Western blot验证蛋白表达、RNA测序解析转录组变化，并建立裸鼠移植瘤模型评估体内药效。实验所用CRC细胞系包括HT-29、HCT116等，动物实验经安徽医科大学伦理委员会批准（LLSC20231552）。

TDH-11高效抑制CRC细胞增殖及I类HDACs活性
实验显示TDH-11对CRC细胞的半数抑制浓度(IC₅₀)为2.13-4.76 μM，显著低于正常结肠上皮细胞NCM460的IC₅₀（15.28 μM），提示其选择性抗肿瘤效应。酶活检测证实TDH-11对HDAC1/2/3的抑制率超过80%，优于阳性对照SAHA。

TDH-11诱导细胞凋亡与周期阻滞
Annexin V-FITC/PI双染显示TDH-11处理组凋亡率提升3-5倍。周期分析发现G0/G1期细胞比例显著增加，伴随cyclin D1和CDK4表达下调，p21蛋白表达上调。

体内实验验证抗肿瘤效果
在裸鼠移植瘤模型中，TDH-11治疗组肿瘤体积减少68.5%，肺转移结节数下降82%。值得注意的是，心、肝等主要器官未见明显病理损伤，血清生化指标均在正常范围。

分子机制解析
RNA测序揭示p53信号通路显著激活，下游凋亡相关基因BAX、PUMA及周期调控因子p21表达上调。Western blot证实TDH-11处理组乙酰化p53水平升高，同时HDAC1/2与p53的蛋白互作减弱。

讨论与结论
该研究首次阐明TDH-11通过靶向HDAC/p53轴发挥抗CRC作用：一方面通过增强p53乙酰化激活其转录活性，另一方面解除HDAC1/2对p53的抑制作用，双重调控诱导细胞凋亡和周期阻滞。相较于传统HDACi，TDH-11展现出更优的安全性特征，为晚期CRC治疗提供潜在新选择。未来研究可进一步探索其与现有化疗药物的协同效应，并优化给药方案以提升临床转化价值。