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间变性甲状腺癌（ATC）治疗手段有限。研究人员聚焦 PSMD14 在 ATC 中的作用，发现 PSMD14 在 ATC 组织中上调，影响患者生存。阻断其介导的信号通路可抑制 ATC 进展，为 ATC 治疗提供新靶点。
甲状腺癌作为一种常见的内分泌系统肿瘤，包含多种亚型，其中间变性甲状腺癌（Anaplastic Thyroid Cancer，ATC）可谓是 “癌中恶霸”。它虽然在甲状腺癌中占比仅 1 - 2%，却以极其凶猛的恶性行为著称。临床上，手术、放疗和全身治疗联合应用，效果却差强人意，患者的中位总生存期只有短短 4 - 6 个月。在肿瘤研究领域，找到有效的治疗靶点就如同在黑暗中找到光明的出口。而 26S 蛋白酶体非 ATP 酶调节亚基 14（PSMD14）作为去泛素化酶（Deubiquitinating Enzyme，DUB），在多种癌症中表现活跃，可它在 ATC 中却一直 “深藏不露”，其具体作用和机制还是未解之谜。PI3K/AKT/mTOR、Ras/Raf/MAPK 激酶（MEK）/ 细胞外信号调节激酶（ERK）/MAPK 等信号通路，在肿瘤的发生发展中扮演着重要角色，且在 ATC 中常常出现异常激活，因此针对这些通路的研究也成为攻克 ATC 的关键方向。基于此，天津医科大学肿瘤医院的研究人员开启了一场探索之旅，试图揭开 PSMD14 与 ATC 之间的神秘面纱，为 ATC 的治疗带来新希望，相关研究成果发表在《Cellular Signalling》杂志上。
研究人员为了深入探究 PSMD14 在 ATC 中的奥秘，运用了多种关键技术方法。他们收集了 38 例 ATC 患者的组织样本（取自 2013 年 1 月至 2020 年 8 月在天津医科大学肿瘤医院行甲状腺切除术的患者），并借助生物信息学分析，对多个数据集（如 GSE33630、GSE65144 和 GSE76039）进行研究，对比正常甲状腺组织（Normal Thyroid Tissue，NT）、乳头状甲状腺癌（Papillary Thyroid Cancer，PTC）、低分化甲状腺癌（Poorly Differentiated Thyroid Cancer，PDTC）和 ATC 中 PSMD14 的表达差异。同时，通过细胞实验和动物实验，观察 PSMD14 表达变化对 ATC 细胞和肿瘤生长的影响。
研究结果
- PSMD14 在 ATC 中高表达且预示不良预后：研究人员分析多个数据集发现，PSMD14 在 ATC 标本中的表达显著高于 NT、PTC 和 PDTC 标本。对天津医科大学肿瘤医院的 38 例 ATC 原发性肿瘤组织检测也证实了这一点，并且 PSMD14 的异常表达与 ATC 患者的总生存期呈负相关。这意味着 PSMD14 在 ATC 中就像一个 “坏信号”，它的高表达可能预示着患者的病情更严重，预后更差。
- PSMD14 促进 ATC 细胞增殖和侵袭：功能实验表明，PSMD14 能够促进 ATC 细胞的增殖和侵袭能力。相反，当敲低 PSMD14 的表达，或者使用 PSMD14 抑制剂硫藤黄素（Thiolutin，THL）处理 ATC 细胞时，细胞的生长、侵袭能力受到抑制，上皮 - 间质转化（Epithelial - Mesenchymal Transition，EMT）过程也被阻碍。在体外实验中，PSMD14 缺失或经 THL 处理的 ATC 细胞，细胞周期出现阻滞，凋亡明显增加。这就像是给疯狂生长的 ATC 细胞踩了刹车，让它们不再肆意增殖和扩散。
- THL 抑制 ATC 肿瘤生长：体内实验进一步验证了 THL 的强大作用。研究人员将 ATC 细胞接种到小鼠体内构建移植瘤模型，发现 THL 能够显著抑制 ATC 异种移植瘤的生长。这表明 THL 有望成为治疗 ATC 的有力武器，为患者带来新的生机。
- PSMD14 通过 E2F1 调控 ERK/AKT 信号通路：深入研究其机制发现，PSMD14 能够与 E2F1 结合并使其去泛素化，从而增加 E2F1 的稳定性。稳定的 E2F1 进而促进 ERK 和 AKT 信号通路的激活，而这两条信号通路在 ATC 的发生和发展过程中起着关键作用。这就揭示了 PSMD14 影响 ATC 进展的 “幕后操作”，它通过调节 E2F1，间接激活 ERK/AKT 信号通路，推动肿瘤的生长和恶化。
研究结论与讨论
这项研究全面揭示了 PSMD14 在 ATC 中的致癌作用。PSMD14 在 ATC 组织中高表达，不仅促进 ATC 细胞的增殖、侵袭和 EMT 过程，还通过调控 E2F1/ERK/AKT 信号通路，为肿瘤的发展 “推波助澜”。而 PSMD14 抑制剂 THL 在体内外实验中均展现出强大的抗肿瘤活性，这为 ATC 的治疗提供了一个极具潜力的新靶点和新的治疗策略。
从更广泛的角度来看，这项研究丰富了人们对 ATC 发病机制的认识，为后续开发更多针对性的治疗方法奠定了基础。不过，目前的研究只是一个开端，未来还需要进一步探索 PSMD14 在 ATC 中的更多作用细节，以及如何将 THL 等抑制剂更好地应用于临床治疗，提高 ATC 患者的生存率和生活质量。相信随着研究的不断深入，攻克 ATC 这一难题将不再是遥不可及的梦想。
