PSMC2通过激活AKT/GSK3β/β-catenin轴促进胶质母细胞瘤上皮-间质转化及恶性进展的机制研究

本研究针对胶质母细胞瘤（GBM）治疗靶点匮乏的难题，揭示了26S蛋白酶体亚基PSMC2通过调控AKT/GSK3β/β-catenin信号轴促进肿瘤恶性进展的新机制。研究人员通过生物信息学分析结合体内外实验证实，PSMC2高表达与患者不良预后显著相关，其敲除可抑制GBM细胞增殖、迁移并诱导凋亡，而过表达则增强上皮-间质转化（EMT）标志物表达。关键发现是PSMC2通过AKT介导的GSK3β磷酸化抑制促进β-catenin核转位，从而驱动EMT进程。该研究为GBM靶向治疗提供了新策略，发表于《Cellular Signalling》。

　　

胶质母细胞瘤（GBM）作为最具侵袭性的脑肿瘤，五年生存率仅5%，其治疗困境主要源于肿瘤细胞极强的浸润能力和治疗后复发倾向。近年研究发现，上皮-间质转化（EMT）过程是GBM获得迁移侵袭特性的关键，而WNT/β-catenin通路在此过程中扮演核心角色。与此同时，蛋白酶体系统异常与多种癌症进展密切相关，但其亚基PSMC2在GBM中的作用机制尚属空白。印度理工学院卡拉普尔分校的研究团队通过多组学分析结合分子实验，首次系统阐明了PSMC2通过AKT/GSK3β/β-catenin信号轴驱动GBM恶性进展的分子机制，相关成果发表于《Cellular Signalling》。

研究采用TCGA和CGGA数据库进行生物信息学挖掘，通过qPCR和免疫组化验证临床样本表达谱；利用shRNA敲降和过表达载体构建进行功能实验；采用Transwell和划痕实验评估细胞迁移；通过Western blot分析信号通路蛋白表达；建立裸鼠异种移植模型进行体内验证；并运用氯化锂（LiCl）进行GSK3β磷酸化干预实验。

PSMC2在GBM中过表达且预示不良预后
TCGA数据分析显示PSMC2在GBM中表达显著高于正常组织（p<0.01），且与肿瘤分级正相关。生存分析证实高表达患者中位生存期缩短40%，尤其在间质型GBM中表达最显著。

PSMC2调控GBM细胞恶性表型
功能实验表明，PSMC2敲除使细胞增殖率下降60%，迁移能力减弱75%，并诱导caspase-3依赖性凋亡；而过表达则使EMT标志物N-cadherin和vimentin表达上调2-3倍，同时E-cadherin表达降低80%。

PSMC2激活AKT/GSK3β/β-catenin信号轴
机制研究发现PSMC2过表达使AKT磷酸化水平增加3倍，导致GSK3β Ser9位点磷酸化增强，从而抑制GSK3β活性。这使β-catenin降解减少，核内积累量增加2.5倍，进而激活Twist1、ZEB1等EMT转录因子。

体内实验验证促瘤作用
在裸鼠模型中，PSMC2敲除使肿瘤体积缩小65%，重量减轻70%。免疫组化显示实验组β-catenin核定位减少，Ki-67阳性率下降50%。

药理学干预逆转表型
使用GSK3β抑制剂LiCl处理后，PSMC2敲除细胞的迁移能力恢复至对照组的85%，证实该通路的关键调控作用。

这项研究首次揭示PSMC2作为26S蛋白酶体调控元件，通过AKT/GSK3β/β-catenin轴促进GBM恶性进展的双重机制：既通过蛋白酶体功能维持肿瘤细胞蛋白稳态，又独立激活EMT关键通路。特别值得注意的是，PSMC2在间质型GBM中的特异性高表达，为解释该亚型更强的侵袭性提供了新视角。研究发现不仅完善了蛋白酶体系统与EMT通路的交叉调控理论，更重要的意义在于：① 确立PSMC2作为GBM预后标志物的临床价值；② 提出靶向PSMC2-AKT-β-catenin轴的多层次治疗策略；③ 为现有蛋白酶体抑制剂（如硼替佐米）的改良提供新靶点。鉴于PSMC2在多种癌症中普遍高表达，该发现可能具有更广泛的肿瘤治疗指导价值。