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炎症细胞因子骨桥蛋白（OPN）水平升高与慢性炎症及肝癌相关。研究人员为探究 AKT1 和 AKT2 对肝脏和肝细胞中 OPN 的调控，利用小鼠模型开展研究。结果发现 OPN 水平受 PI3K/AKT 信号调节，AKT2 而非 AKT1 负责 PI3K 信号通路刺激下 OPN 的诱导，为肝癌研究提供新思路。
在人体这个复杂的 “小宇宙” 里，肝脏就像一座至关重要的 “化工厂”，日夜不停地进行着各种代谢活动。然而，肝癌这个 “恶魔” 却时常威胁着肝脏的健康。炎症细胞因子骨桥蛋白（Osteopontin，OPN），在慢性炎症和肝癌的发展中似乎扮演着关键角色。已有研究表明，OPN 水平升高与这些疾病紧密相关，它在癌细胞的 “疯狂生长” 和肿瘤的 “壮大” 过程中，可能发挥着推波助澜的作用。但令人困惑的是，致癌事件究竟是如何让 OPN “失控” 般上调的，一直是医学领域的未解之谜。在众多可能与 OPN 调控相关的信号通路中，磷脂酰肌醇 3 - 激酶（Phosphatidylinositol 3 - kinase，PI3K）/ 蛋白激酶 B（Protein Kinase B，PKB，也称为 AKT）信号通路备受关注，可它具体是怎样调控 OPN 的，依然迷雾重重。而且，AKT 存在多种亚型，它们在这一调控过程中各自扮演着什么角色，更是无人知晓。正是在这样的背景下，来自国外的研究人员决心 “拨开迷雾”，开展了一项意义重大的研究。
研究人员利用基因工程小鼠模型，展开了一场探索之旅。他们通过构建缺乏 PTEN（phosphatase and tensin homologue deleted on chromosome 10，一种能抑制 PI3K/AKT 信号通路的关键蛋白）的小鼠模型，以及在此基础上进一步构建缺乏不同 AKT 亚型的小鼠模型，深入探究 OPN 的调控机制。经过一系列严谨的实验和分析，研究人员发现，在缺乏 PTEN 的小鼠肝脏中，编码 OPN 的基因 Spp1 是上调最为显著的基因之一。更重要的是，他们明确了 OPN 水平受 PI3K/AKT 信号通路的调控，并且首次证实，在响应 PI3K 信号通路刺激时，诱导 OPN 表达的是 AKT2，而不是 AKT1。这一发现就像在黑暗中点亮了一盏明灯，为深入理解肝癌的发病机制提供了关键线索，也为未来开发针对肝癌的精准治疗策略奠定了坚实基础。该研究成果发表在《Cellular Signalling》杂志上，引起了科学界的广泛关注。
在研究过程中，研究人员主要运用了以下几种关键技术方法：首先是基因敲除技术，通过将 PtenloxP/loxP小鼠与 Alb - Cre+小鼠杂交，实现肝脏中 Pten 基因的靶向敲除，构建出 LiPten 小鼠模型，之后又将其与 Akt2?/?小鼠杂交，获得 A2LiPten 小鼠模型；其次是转录组学分析，研究人员对 LiPten 小鼠肝脏的 RNA 进行转录组学分析，从而筛选出差异表达基因，确定 Spp1 基因的显著上调情况 。
下面让我们详细看看研究结果：
- OPN 在缺乏 PTEN 的肝细胞和肝脏中表达更高：研究人员通过对 LiPten 小鼠（肝脏特异性敲除 Pten 基因）的研究发现，这类小鼠会出现肝脏脂肪变性、炎症，甚至发展为肝癌。转录组学分析显示，编码 OPN 的 Spp1 基因在 9 个月大的 LiPten 小鼠（处于脂肪变性、纤维化的癌前阶段）肝脏中，是上调最为显著的基因之一，上调倍数达到 14.57 倍 。这表明 PTEN 的缺失与 OPN 的高表达之间存在紧密联系。
- AKT2 而非 AKT1 调控肝细胞中 OPN 的表达：研究人员分别从小鼠肝脏中分离出缺乏不同 AKT 亚型（Akt1 或 Akt2）的肝细胞进行实验。结果发现，敲除 Akt2 后，肝细胞中 Spp1/OPN 的水平显著下降，无论是基础状态下的 OPN 表达，还是胰岛素样生长因子 - 1（IGF - 1）刺激后的反应都明显减弱；而敲除 Akt1 后，IGF - 1 刺激反而能更强烈地诱导 OPN 表达。这充分说明，在肝细胞中，AKT2 对 OPN 的表达起着关键的调控作用，而 AKT1 的作用则有所不同。
- 缺乏 AKT2 和 PTEN 的小鼠肝脏中 OPN 表达更低：研究人员构建了同时缺乏 AKT2 和 PTEN 的小鼠模型（A2LiPten 小鼠），检测发现其肝脏中的 OPN 表达显著低于仅缺乏 PTEN 的小鼠。这进一步证实了 AKT2 在肝脏 OPN 表达调控中的重要地位，表明 AKT2 的缺失会显著影响肝脏中 OPN 的表达水平。
综合研究结论和讨论部分，该研究首次揭示了 AKT2 在肝脏疾病发展过程中，对 OPN 表达和丰度的特异性调控作用。这一发现不仅加深了我们对 PI3K/AKT 信号通路在肝脏生理和病理过程中作用机制的理解，还为未来开发针对肝癌等肝脏疾病的新型治疗方法提供了潜在的分子靶点。如果能够精准地调控 AKT2 - OPN 这一信号轴，或许就能打破肝癌发展的 “链条”，为无数患者带来新的希望。相信在未来，随着研究的不断深入，这一成果将在临床实践中发挥重要作用，为肝脏疾病的防治开辟新的道路。
