Hedgehog通路抑制剂HhAntag通过GLI-S1PR轴抑制病毒感染的机制研究及其广谱抗病毒潜力

本研究针对肿瘤相关信号通路（Notch/Hedgehog/Wnt）与病毒感染的交叉调控机制，通过筛选85种抑制剂，发现Hedgehog通路抑制剂HhAntag可显著抑制VSV、DENV、ZIKV等多种病毒复制。研究揭示其通过下调GLI1-S1PR1/5轴抑制病毒蛋白翻译，为广谱抗病毒药物开发提供新靶点。

　　

论文解读

在生命科学领域，肿瘤发生与病毒感染看似是两个独立的研究方向，但越来越多的证据表明，调控胚胎发育和肿瘤发生的经典信号通路——如Hedgehog（Hh）、Wnt和Notch通路——可能同时参与病毒与宿主的博弈。这些通路不仅影响干细胞自我更新和癌症发展，还被发现与多种病毒（如HCV、ZIKV）的复制周期存在神秘关联。然而，这种交叉调控的具体机制仍是未解之谜，而靶向这些通路的药物是否具有抗病毒潜力更是一片蓝海。

针对这一科学前沿，中国研究人员开展了一项突破性研究。他们从85种靶向Notch/Hedgehog/Wnt通路的抑制剂中筛选出具有广谱抗病毒活性的候选分子——Hedgehog通路抑制剂HhAntag。研究发现，该化合物能有效抑制水疱性口炎病毒（VSV）、登革病毒（DENV）、寨卡病毒（ZIKV）和发热伴血小板减少综合征病毒（SFTSV）的复制，且其作用机制与传统的病毒附着或转录阻断不同，而是通过独特的GLI1-S1PR1/5轴抑制病毒蛋白翻译。这项成果发表于《Cellular Signalling》，为抗病毒治疗提供了全新视角。

关键技术方法
研究采用双模型筛选体系：基于DENV复制子（DGL2）的荧光素酶报告系统定量病毒RNA复制水平，以及VSV-GFP荧光标记病毒评估复制效率。通过RNA-seq解析HhAntag处理的转录组变化，结合GLI1过表达和S1PR（鞘氨醇-1-磷酸受体）调节实验验证机制。实验涉及病毒滴度测定、免疫印迹（Western blot）和实时定量PCR等经典技术。

研究结果

化合物筛选与抗病毒活性验证
通过DENV-Luc和VSV-GFP双报告系统筛选发现，HhAntag对多种病毒具有剂量依赖性抑制作用。在细胞模型中，HhAntag处理使VSV-GFP荧光强度降低80%，DENV-Luc活性下降75%，且对ZIKV和SFTSV同样有效。

作用机制：GLI1-S1PR轴的调控
• GLI1的核心作用：HhAntag显著降低Hh通路下游转录因子GLI1的表达；过表达GLI1则逆转其抗病毒效果，证实GLI1是病毒复制的关键促进因子。
• 翻译抑制而非转录阻断：时间进程实验显示，HhAntag不影响病毒早期转录，但特异性抑制病毒蛋白（如VSV-G蛋白）的合成。
• S1PR信号参与：RNA-seq揭示HhAntag下调S1PR1和S1PR5的表达，而S1PR调节剂FTY720可模拟其抗病毒效应，表明S1PR是GLI1下游的执行者。

结论与意义
该研究首次阐明Hedgehog通路通过GLI1-S1PR1/5轴调控病毒蛋白翻译的分子机制，突破性地将肿瘤靶向药物HhAntag转化为潜在广谱抗病毒候选。其科学价值体现在三方面：

1. 理论创新：揭示胚胎发育通路与病毒感染的深层联系，提出“宿主通路劫持”是病毒复制的共性策略；
2. 转化医学：为老药新用提供范例，HhAntag的临床安全性数据可加速其抗病毒适应症开发；
3. 技术启示：建立的双报告系统筛选模型为高通量发现抗病毒化合物提供标准化方案。

这项研究不仅为抗病毒药物研发开辟新路径，更启示科学家应关注不同生理系统中信号通路的“跨界”调控现象。未来，针对GLI1-S1PR轴的深度优化或可诞生对抗新发病毒感染的“通用武器”。