Cell子刊：三维基因中心促进脑癌

　　

威尔康奈尔医学研究人员的一项新的临床前研究表明，DNA在脑细胞细胞核内折叠的方式可能是理解一种称为胶质母细胞瘤的破坏性脑癌的关键。这项发现发表在4月3日的《分子细胞》（Molecular Cell）杂志上，基于基因在三维空间中的连接和调节方式，提供了一种超越基因突变思考癌症的新方法。

“胶质母细胞瘤是最具侵袭性和不可治愈的肿瘤之一。“尽管我们对突变和表征它的基因有很多了解，但我们仍然没有有效的方法来阻止它，”威尔康奈尔大学（Weill Cornell）医学分子生物学副教授艾菲·阿波斯托卢（Effie Apostolou）博士说，他是这项研究的共同负责人。“现在，我们为这个问题带来了新的视角。我们可能有机会弄清楚这种癌症的调控逻辑，并确定我们可以瞄准的潜在控制中心来消除它。”

新的观点涉及到一个基本的二分法：当DNA端到端拉伸时，人类基因组大约有6英尺长，但它必须适合细胞核，细胞核比一粒沙子小80倍。为了实现这一点，DNA折叠了很多次，将线性分子上彼此相距很远的区域聚集在一起。Apostolou博士说：“通过在3D空间中检查DNA组织，我们发现了多个看起来应该断开的遗传区域实际上能够交流和协同工作的枢纽。”

在健康人体内，中枢协调正常的生理过程，如胚胎发育。但是，当研究人员分析来自不同患者的胶质母细胞瘤细胞时，他们发现致癌基因聚集在一起，并与其他未知的与胶质母细胞瘤有关的基因协调。

“这项研究表明，肿瘤细胞内DNA的3D组织在驱动脑癌行为方面起着强大的作用，有时甚至比突变本身更重要，”霍华德·法恩博士说，他是威尔·康奈尔医学院神经病学医学教授，也是纽约长老会/威尔·康奈尔医学中心脑肿瘤中心主任。

该研究的共同第一作者包括Sarah Breves博士，她在Apostolou博士的实验室工作，是纽约-长老会/威尔康奈尔医学中心的外科住院医生，以及意大利热那亚意大利技术研究所的Dafne Campigli Di Giammartino博士。

三维基因中心：形式口述功能

在健康人群中，与胶质母细胞瘤中心有关的DNA区域通常是安静的，这意味着细胞不会使用附近的基因来产生影响细胞功能的蛋白质。研究人员想知道，如果他们沉默了一个疑似癌症相关的中枢，胶质母细胞瘤细胞会发生什么。在纽约长老会/威尔康奈尔医学中心接受治疗的患者同意后，他们从肿瘤样本中获得了用于研究的细胞。

当他们使用一种名为CRISPR干扰的基因编辑工具关闭培养皿中生长的胶质母细胞瘤细胞中的中枢时，引发了多米诺骨牌效应。许多中心连接基因的活性下降，多个癌症基因被破坏，癌细胞形成肿瘤样球体的能力下降。“我们能够改变胶质母细胞瘤细胞的致癌程序，以及它们在培养皿中组织和形成类似癌症的东西的能力，”Apostolou博士说。

不仅仅是脑癌

胶质母细胞瘤的发现促使研究人员检查了先前发表的16种不同癌症类型的分析。他们发现，这些超连接的3D中心似乎是大多数癌症的特征，包括黑色素瘤、肺癌、前列腺癌、子宫癌和其他癌症。尽管每种癌症都有一组独特的中心连接，但他们也发现了多种癌症类型共享的中心。

研究小组观察到，大多数3D中心并不是由DNA断裂、放大或重排等明显的基因突变引起的。相反，它们的形成通常是由于表观遗传变化——DNA的包装方式和细胞中基因控制方式的改变。例如，与特定DNA序列结合并影响基因开启或关闭的蛋白质机制会影响3D枢纽的形成。

“通过识别这种3D结构中的关键控制中心，我们已经发现了未来治疗的新潜在目标，”Fine博士说，他也是威尔康奈尔医学院桑德拉和爱德华迈耶癌症中心的转化研究副主任。“接下来，我们将探索这些中心是如何形成的，以及我们是否可以安全地破坏它们以减缓或阻止肿瘤生长。我们的研究表明，靶向表观遗传和空间基因组组织可以补充传统的分子疗法。”

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