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这篇综述聚焦镉（Cd）毒性研究，以斑马鱼为模型，探讨其在视觉、心血管、神经系统的毒性影响，涉及氧化应激、炎症等机制，还介绍了益生菌、硒等潜在疗法，为深入理解 Cd 毒性及开发治疗策略提供参考。
镉在斑马鱼体内的积累与分布
镉（Cd）是一种对人类和环境健康危害极大的物质，在环境中广泛存在且难以降解。在各类有毒物质中，它的危害不容小觑，美国有毒物质和疾病登记署（ATSDR）将其列为第七大有毒物质。人们在日常生活中，通过饮食、呼吸等途径不断接触到镉，部分人群的日均镉摄入量远超安全标准。
斑马鱼因其独特的生物学特性，成为研究镉毒性的理想模型。它与人类在遗传和生理上有诸多相似之处，发育迅速，行为模式易于研究，还便于进行基因操作。以往对镉积累的研究多集中在水体暴露方面，然而饮食暴露对人类健康同样至关重要，因为饮食是人体内镉积累的主要来源。
研究发现，镉在斑马鱼体内会随着时间在特定器官中积累。鳃是镉快速积累的部位，12 小时内镉含量可达 89μg/g；肝脏则是镉积累量较高的器官，72 小时内其含量在 89 - 118μg/g 之间。除了这些常见研究的器官，镉在眼睛、大脑、心脏、性腺等器官也有分布。例如，暴露在一定浓度水体镉中的斑马鱼，其大脑中的镉积累量约为～11 - ~15 μg/g，卵巢中的镉积累量约为～5.8 - ~6.5 μg/g。不过，目前关于镉在斑马鱼后续世代（如 F1、F2 代等）积累情况的研究较少，对雄性斑马鱼生殖道中镉积累的研究也有待加强，明确这些积累模式对理解镉的生殖毒性及潜在的跨代影响意义重大。
镉诱导的视觉缺陷
在人类研究中发现，患有年龄相关性黄斑变性（AMD）且吸烟的患者，其眼睛中的镉积累量明显高于对照组。在视网膜色素上皮、脉络膜毛细血管以及视网膜、神经视网膜和视神经头中都能检测到镉的存在。在动物模型中，大鼠和斑马鱼的眼睛中也证实有镉积累。
斑马鱼在研究视觉功能方面具有独特优势，其色觉和对视觉的依赖使其比小鼠、大鼠等哺乳动物模型更适合研究视觉功能障碍。当斑马鱼暴露于低于 1 μg/L 的镉时，在光运动和视觉运动任务中会出现视觉缺陷，进而影响其社交行为、胆量和群体凝聚力。组织学评估显示，镉对视网膜的脉络膜、视网膜色素上皮和光感受器层有明显的退行性影响，还可能通过上调褪黑素基因 mtnr1c 影响眼睛形态。此外，镉暴露会干扰斑马鱼的行为节律，使它们在光照和黑暗周期中的活动模式发生改变，这可能与镉影响 clock1b、clock2 和 cry1b 等基因的表达有关。不过，目前镉对视网膜的影响在没有积累的情况下还未得到确凿证实，因为多数研究未同时评估镉积累和视觉引导行为。
镉对心血管系统的损害
心血管疾病是全球公共卫生的重大问题，每年导致约 1800 万人死亡。美国心脏协会指出，污染暴露是心血管疾病的一个被忽视的风险因素。斑马鱼在研究心血管毒素方面表现出色，其光学透明的特性使其适合进行心脏功能的各项评估。
镉对斑马鱼心血管系统的影响因浓度和生命阶段而异，常见的影响包括水肿和心脏功能改变。镉在鱼的血液中积累，进而灌注到心脏和其他器官。其对心血管功能的影响可能源于干扰 Na+/K+ ATP 酶、肌球蛋白重链、L 型 Ca2+通道和锌稳态，以及激活氧化应激途径。在心脏重塑方面，斑马鱼具有强大的心脏再生能力，与成年哺乳动物形成鲜明对比。研究镉对斑马鱼心脏再生相关基因表达和生理终点的影响，有助于深入理解镉的心脏毒性机制，为开发治疗方法和开展转化研究奠定基础。
镉对斑马鱼大脑的不良影响：神经通路、结构、神经发育和肠道微生物群的变化
镉暴露会干扰斑马鱼大脑中的多种神经机制，尤其是 Wnt/β - catenin 信号通路，导致神经炎症和神经功能改变。研究表明，使用 TWS119 激活该通路，可以上调 β - catenin 表达，减轻镉对斑马鱼胚胎的不良影响，这凸显了 Wnt/β - catenin 通路作为治疗镉神经毒性潜在靶点的重要性。此外，镉还会影响 Notch 通路、Hedgehog 通路等其他信号级联反应，使镉神经毒性的分子机制更加复杂。
在大脑结构方面，镉暴露会引起斑马鱼大脑的结构变化，特别是端脑和小脑，影响神经元连接、突触重塑和神经炎症，导致脑出血、血脑屏障通透性增加和血管形成异常。这可能是由于镉暴露导致血管内皮生长因子产生增加，以及细胞间连接形态改变，如 VE - cadherin 和 ZO - 1 的定位异常。
在神经发育方面，斑马鱼胚胎和幼体阶段暴露于镉会对大脑发育产生长期影响，导致结构和功能异常，早期胚胎发育延迟，三叉神经节神经元结构复杂性降低，以及神经发育和分化相关基因表达下调。镉还会影响神经元内的钙稳态，干扰多巴胺、血清素、去甲肾上腺素和谷氨酸等神经递质系统，从而改变斑马鱼的游泳模式和运动行为。
肠道微生物群的研究发现，镉暴露会破坏斑马鱼的肠道微生物群，加剧其神经毒性作用。镉暴露会改变肠道微生物群的组成，增加异丁酸含量，影响短链脂肪酸和 FFAR2 的表达，还会导致肠道黏液细胞的变化，影响黏液的合成和成分。然而，肠道微生物群失调与神经系统损伤之间的确切机制仍有待进一步研究。
斑马鱼的镉暴露与氧化应激
镉暴露会对斑马鱼的抗氧化防御系统产生负面影响，导致过氧化氢酶等抗氧化酶水平降低，谷胱甘肽减少，锌稳态失衡，进而引发发育异常和生殖困难。同时，镉暴露还会增加肝脏和大脑中的脂质过氧化水平，这是氧化损伤的一个重要标志，表明细胞正在努力抵御自由基诱导的毒性。
氧化应激是指细胞内活性氧（ROS）产生与抗氧化防御之间的失衡状态。镉进入细胞后，会通过一些转运蛋白，如 DMT1（SLC11A2）和 ZIP8（SLC39A8）进入细胞内，促进 ROS 的产生。这些 ROS 会与细胞内的各种成分相互作用，导致蛋白质氧化、脂质过氧化和 DNA 损伤，最终可能导致细胞凋亡。在这个过程中，金属硫蛋白起着重要作用，它可以通过结合镉离子来限制其对细胞的危害，其表达水平的变化会影响细胞对镉的反应和氧化应激的程度。
斑马鱼的镉暴露与基因毒性
镉是一种明确的基因毒素，会对细胞的遗传物质造成损害。国际癌症研究机构等已证实，离子镉会在包括斑马鱼和人类在内的多种真核细胞中诱导基因毒性效应。斑马鱼暴露于镉后，可能会出现多种 DNA 损伤，如点突变、大规模重排和结构改变。这些损伤会导致细胞死亡增加、细胞周期改变（如亚 G1 期细胞增多，G2/M 期细胞减少，S 期细胞无变化），进而抑制细胞增殖。
此外，镉的基因毒性不仅局限于 DNA 损伤，还涉及表观遗传改变。表观遗传改变是指在不改变 DNA 序列的情况下调控基因表达的修饰，常见的包括 DNA 甲基化和组蛋白修饰。镉暴露会导致斑马鱼胚胎中 DNA 甲基转移酶（DNMTs）的表达发生变化，如 DNMT1 上调，DNMT3 下调，还会影响与 ErbB、钙、MAPK、PI3K/AKT/mTOR 和 VEGF 等信号通路相关基因的 DNA 甲基化，从而影响细胞的增殖、分化、凋亡和转录调控。虽然镉在斑马鱼中的基因毒性已得到充分证实，但对于这些遗传改变对后续世代的全面影响仍需进一步研究。
斑马鱼的镉暴露与表观遗传改变
镉暴露可以直接改变基因组的表观遗传状态。在斑马鱼胚胎中，暴露于 0.089 μM 的镉会导致 DNA 甲基转移酶（DNMTs）的表达发生变化，DNMT1 表达上调，而 DNMT3 表达下调，这种变化会影响胚胎的正常发育。
同时，镉暴露还会改变与多个重要信号通路相关基因的 DNA 甲基化模式，这些通路涉及细胞增殖、分化、凋亡和转录调控等重要过程。在跨代研究方面，虽然多数研究集中在镉毒性的代际效应，但斑马鱼在研究跨代效应方面具有独特优势，其卵子体外受精的特点使得非生殖系暴露只需两代即可实现，而哺乳动物则需要三代。研究发现，斑马鱼暴露于镉后，会导致后代的 esr1 和卵黄蛋白原转录异常，生长异常，外显子 3 发生突变（该外显子与哺乳动物肥胖有关），以及后代出现雌性化现象。这些变化与 DNA 甲基化的改变密切相关，例如 fox12a/dmrt1 的甲基化水平受镉和饲养密度的影响，导致 F3 代性别比例失衡。然而，目前对于这些遗传改变对后续世代的长期影响还需要更深入的研究。
缓解措施与未来研究方向
斑马鱼模型在研究多种疾病的治疗方法和机制方面发挥了重要作用，在镉毒性研究中也不例外。目前，针对镉毒性的治疗方法主要包括益生菌、锌和硒等补充剂、螯合疗法、抗氧化剂和抗炎化合物以及基因疗法等。
益生菌在降低镉毒性方面展现出一定的潜力。特定的植物乳杆菌菌株在人体临床试验中能够降低血液中的镉含量，增加胆汁和粪便中的镉排泄量。鼠李糖乳杆菌 GR - 1 则可以在体外实验中固定镉和铅，减少它们在肠道上皮细胞的转运。
锌和硒作为二价阳离子，是对抗镉毒性的有前景的治疗剂。锌通过与镉竞争结合位点、诱导金属硫蛋白产生和维持氧化还原稳态来减轻镉毒性；硒作为人体必需的营养素，具有神经保护作用，它可以增强抗氧化能力、减少炎症，并调节金属转运和类固醇生成基因的表达。硒预处理能够缓解镉诱导的斑马鱼心动过缓，硒和维生素 C 联合补充可以减少大鼠肾脏和肝脏中的镉积累和体重减轻。
螯合疗法是治疗镉毒性的常用方法，常用的螯合剂如依地酸（EDTA）、2,3 - 二巯基丙磺酸钠（DMPS）和间二巯基琥珀酸（DMSA）。在动物模型中，DMSA 在去除镉方面表现更优，而 EDTA 在细胞内镉动员方面更有效。EDTA 与抗氧化剂联合使用时，能够提供更好的肾脏保护作用。然而，在人体临床试验中发现，EDTA 对镉的动员效果与对铅不同，其在试验期间并不能持续降低尿镉水平，斑马鱼模型有助于揭示其中的机制，从而优化螯合疗法。
抗氧化剂和抗炎化合物也显示出减轻镉毒性的潜力。槲皮素作为一种抗氧化剂和抗炎黄酮类化合物，不仅可以减少镉暴露斑马鱼的焦虑行为，还能改善大鼠的肾功能和血脂异常，保护肝脏和肾脏免受凋亡和氧化应激的损伤。罗望子和辅酶 Q10 的组合对大鼠的肝肾具有保护作用，可能是由于它们的协同抗氧化作用。
基因疗法如过表达 atp6v0cb 基因，能够减轻镉诱导的斑马鱼幼体神经毒性，恢复运动活性并减少神经元凋亡。这表明 V - ATPase 家族在镉毒性通过肠脑轴介导的过程中起着关键作用。不过，目前这些疗法在浓度、治疗时间和潜在的脱靶效应等方面还需要进一步优化，斑马鱼的高通量筛选能力为开发有效的治疗策略提供了有力支持。
结论
斑马鱼研究为我们深入理解镉诱导的行为缺陷、视觉缺陷、心血管功能障碍和神经毒性的分子和细胞机制提供了重要线索，这些发现对人类健康研究具有重要的参考价值。在分子层面，镉暴露会干扰关键的信号通路，如 Wnt/β - catenin 通路，改变钙稳态，干扰离子通道，诱导氧化应激和炎症，最终导致神经元凋亡、细胞周期停滞和心血管功能障碍。近年来，肠道微生物群失调也被认为是镉毒性的一个重要机制。
目前，虽然一些疗法在斑马鱼、啮齿动物和人类中取得了一定的成功，但在剂量、治疗时间和多器官系统的潜在脱靶效应评估方面仍需要进一步研究。同时，镉在斑马鱼体内的积累具有器官特异性，在评估潜在疗法时需要充分考虑这一点。此外，即使镉在生物体内没有显著积累，也可能导致神经毒性、基因毒性和表观遗传改变，因此需要进行高通量的身体和组织负担分析，以更好地了解镉的毒理学特征，并将表型终点与生物积累模式联系起来。
考虑到气候变化（如温度升高、干旱加剧）、土壤和水酸化、土地利用变化等人为因素会影响镉和其他污染物的毒性和分布，未来对镉毒性的研究需要在更符合生态实际的环境中进行，采用与环境相关的浓度和暴露途径，以更全面地评估镉对生态系统和人类健康的影响。
