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这篇综述聚焦中重度未控制哮喘，分析了美国食品药品监督管理局（FDA）批准的生物制剂，发现美泊利单抗（mepolizumab）、贝那利珠单抗（benralizumab）等在降低住院或急诊就诊恶化率上有疗效，但存在差异，还需大样本真实世界数据研究。
引言
严重哮喘与死亡率、发病率增加以及医疗资源的大量消耗相关。中重度未控制哮喘患者常使用生物疗法来控制病情、减少哮喘发作。美国食品药品监督管理局（FDA）批准了多种用于治疗中重度未控制哮喘的生物制剂，不同生物制剂针对不同的潜在炎症类型，适用的哮喘表型也有所不同 。不过，在随机对照试验（RCT）中，这些生物制剂在减少因哮喘恶化而需住院或急诊就诊方面的疗效存在差异。本研究旨在总结 FDA 批准的生物制剂在这方面的已发表疗效数据。
方法
- 文献检索：2024 年 5 月 24 日在 PubMed 上进行文献检索，查找 FDA 批准的生物制剂（奥马珠单抗、美泊利单抗、瑞利珠单抗、贝那利珠单抗、度普利尤单抗和特泽普单抗）用于中重度未控制哮喘的 2b/3 期 RCT 研究。检索词需符合全球哮喘防治创议（GINA）2023 报告中对中重度未控制哮喘的定义。
- 纳入和排除标准：纳入评估哮喘恶化（需住院或急诊就诊）年化哮喘加重率（AAER）降低情况的文献，聚焦 FDA 批准的剂量和适用人群。排除长期扩展研究、不符合 GINA 2023 定义的研究等1。
- 数据提取：提取需住院或急诊就诊、以及仅需住院的哮喘恶化数据，将 AAER 以比率（生物治疗：安慰剂）形式记录，95% 置信区间（CI）不包含 1 则认为该生物制剂在减少恶化方面有效2。
- 统计分析：使用 R 语言的 “metafor” 软件包进行荟萃分析，基于随机效应模型评估多项 RCT 的综合疗效，计算异质性指标I2。由于数据有限，仅对需住院或急诊就诊的研究进行荟萃分析，未对仅需住院的研究进行分析34。
- 伦理批准：文章基于已有的研究，未包含作者进行的新的人体或动物研究。
结果
- 文献筛选结果：共检索到 308 篇文章，9 篇文献报道了 10 项 RCT 的 AAER 数据并纳入分析，涉及 5 种生物制剂。未找到符合标准的奥马珠单抗相关文献。部分 tezepelumab 的 2b 期 PATHWAY 研究数据此前未发表，但因作者可得而纳入分析5。
- 生物制剂疗效分析
- 住院或急诊就诊：10 项生物制剂研究中，7 项（美泊利单抗 3/3、贝那利珠单抗 1/2、度普利尤单抗 1/1、特泽普单抗 2/2）显示与安慰剂相比，可降低需住院或急诊就诊的 AAER。瑞利珠单抗的两项研究和贝那利珠单抗的 CALIMA 研究未显示出疗效。综合所有纳入研究，生物制剂治疗使需住院或急诊就诊的 AAER 降低 56%（95% CI 37 - 69），存在中度异质性（I2 = 59.93%，p=0.0075）6。
- 仅需住院：10 项研究中有 5 项提供了仅需住院的哮喘恶化数据，其中 3 项（美泊利单抗的 MENSA 研究和特泽普单抗的 NAVIGATOR、PATHWAY 研究）显示与安慰剂相比，AAER 有所改善。美泊利单抗部分研究未显示出 AAER 降低，特泽普单抗两项研究均显示出改善7。
讨论
美泊利单抗、贝那利珠单抗、度普利尤单抗和特泽普单抗在减少中重度未控制哮喘患者住院或急诊就诊的恶化方面有一定证据。综合分析显示，生物制剂治疗使相关恶化减少 56%，但不同试验间存在约 60% 的异质性。仅针对需住院的恶化，只有美泊利单抗和特泽普单抗有数据，部分研究显示出有意义的降低。在所有纳入研究中，特泽普单抗降低住院或急诊就诊恶化的效果最为显著89。
与其他系统文献综述相比，本研究排除了不符合 GINA 2023 定义等的研究，数据更能代表当代中重度未控制哮喘患者群体。从真实世界来看，中重度哮喘患者因病情恶化住院或急诊就诊负担较重，生物治疗可降低相关发生率。但本研究存在局限性，如 RCT 研究设计和人群差异可能影响生物制剂疗效比较，样本量小无法深入探究异质性原因，且数据局限于 RCT 中的特定患者群体。未来需从大样本真实世界数据进一步研究生物制剂的疗效差异。
结论
在 FDA 批准的用于中重度未控制哮喘的生物制剂中，美泊利单抗、贝那利珠单抗、度普利尤单抗和特泽普单抗与安慰剂相比，在减少需住院或急诊就诊的恶化方面有疗效，但不同生物制剂和研究间疗效存在差异。这表明生物制剂在降低此类恶化方面可能存在不同效果，还需对大样本真实世界数据进行研究，以进一步验证随机试验结果。
