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本文回顾了美国以外地区阿达木单抗生物类似药的应用经验。通过分析临床试验和真实世界证据（RWE），发现转换治疗在多数免疫介导炎症性疾病中疗效和安全性与参照药相当，但也面临患者教育、医生培训等挑战，为美国临床医生提供参考。
引言
在美国，食品药品监督管理局（FDA）将生物类似药定义为与已获美国许可的参照生物制品高度相似的生物制品，尽管在临床非活性成分上存在细微差异，但在产品安全性、纯度和效力方面与参照产品（RP）无临床意义上的差异。阿达木单抗分子的美国专利虽于 2016 年到期，但其他专利使其生物类似药直到 2023 年才进入美国市场，且市场接受度较低。
与之形成对比的是，2018 年阿达木单抗 RP（Humira?）在欧盟专利到期后，欧洲药品管理局批准了大量生物类似药。随后，欧盟采取多种政策措施鼓励生物类似药的使用，到 2019 年，约 35% 的患者从阿达木单抗 RP 转换为生物类似药，降低了药品价格，提高了生物治疗的可及性，减少了总体医疗支出。
美国以外地区生物类似药的应用经验，能为美国医疗保健专业人员（HCPs）在实际临床转换治疗方面提供参考，本综述旨在通过临床研究，尤其是美国以外地区的真实世界证据（RWE），探讨成人患者转换使用阿达木单抗生物类似药的疗效和安全性。
方法
利用 PubMed 在 MEDLINE 数据库中检索有关阿达木单抗生物类似药及其转换的文献，不限语言，检索时间为 2017 年 1 月 1 日至 2023 年 12 月 12 日，与欧盟批准首个阿达木单抗生物类似药的时间相符。检索词包括 “biosim*”、“Humira” 或 “adalimumab” ，以及 “interchange*”、“switch*”、“transition*”、“substitut*” 等。筛选排除临床前研究、信件、评论及美国境内相关研究，最终确定相关 RWE 和随机对照试验（RCT）文献。
结果
3.1 临床研究证据
在 23 项临床研究中，1 项 RCT 比较了 RP 和生物类似药的免疫原性，1 项 RCT 报告了生活质量（QoL）和患者报告结局（PRO）指标，其余 RCT 评估了从 RP 转换为生物类似药与继续使用 RP 的临床疗效、安全性和 / 或免疫原性。多项评估阿达木单抗 RP 与生物类似药间重复转换的 RCT 发现，多次转换不会降低生物类似药的疗效、安全性或免疫原性。
系统回顾 2004 - 2021 年的 21 项研究，涉及美国或欧盟地区，结果显示在类风湿关节炎（RA）、银屑病（PsO）、炎症性肠病（IBD）等疾病患者中，8 种阿达木单抗生物类似药的转换疗效一致。此外，RA、银屑病关节炎（PsA）和 PsO 患者在 RP 与生物类似药间多次转换后，PRO 和 QoL 评分持续改善，且转换过程未对治疗相关 PRO 产生负面影响。在美国，FDA 要求证明生物类似药与 RP 多次转换对安全性、疗效和免疫原性无影响，才能获得可互换生物类似药的监管指定，而欧盟虽无类似法律规定，但临床医生可根据经验判断生物类似药替换 RP 是否影响临床疗效。
3.2 真实世界证据（RWE）
RCT 为生物制品 RP 和生物类似药的疗效与安全性比较奠定了标准，但现实临床中患者情况复杂，RWE 能反映更广泛患者群体和医疗专业领域的生物类似药使用情况及临床结局，补充 RCT 数据，为临床决策提供参考。
- 从生物参照产品（RP）转换为生物类似药：46 篇相关 RWE 文章中，27 项队列和 / 或注册研究评估了转换治疗的结局。法国一项研究显示，阿达木单抗 RP 转换为生物类似药的比例为 17%，低于依那西普和英夫利昔单抗。不同专科中，风湿病科转换率最高，其次是皮肤科和胃肠病科。总体而言，RWE 表明在多种免疫介导炎症性疾病中，从 RP 转换为生物类似药的患者在疗效、安全性、患者满意度、QoL 和不良事件（AE）发生率等方面结果一致。部分研究虽发现转换后 AE 发生率增加，但主要为皮肤相关反应，与多种因素有关，且美国现有的阿达木单抗生物类似药多为高浓度、无柠檬酸盐配方，可减少相关不良反应。
- 治疗留存率：多项研究表明，从生物 RP 转换为生物类似药后的治疗留存率与继续使用 RP 的患者相似。不同疾病患者，如 RA、PsO、IBD 等，在转换治疗后 1 年或更长时间的留存率可观，部分研究还发现转换治疗的患者疾病缓解率更高。
- 停药和换回原药：阿达木单抗生物类似药治疗停药原因包括疗效不佳、AE 和 / 或疾病特异性医疗并发症。特定患者群体，如缓解超 2 年、孕妇和难以缓解的患者，转换后更易出现不良结局导致停药。在化脓性汗腺炎（HS）患者中，转换治疗后疗效和安全性更差，停药或换回原药比例较高。从生物类似药换回 RP 的原因包括治疗反应丧失、无法控制 AE 和临床决策等，部分患者换回 RP 后临床症状改善，但相关研究较少关注换回 RP 后的反应恢复率。
3.3 治疗失败的原因
- 无安慰剂效应：许多 RWE 研究提到 “无安慰剂效应” 会影响转换后的疗效和安全性。患者对转换的负面预期和对疾病严重程度、AE 的主观感受，会影响其对治疗的依从性和整体评估。不过，在阿达木单抗生物类似药研究中，部分研究未发现无安慰剂效应的显著影响，且患者教育有助于减轻该效应。
- 血清药物水平和免疫原性：在 IBD 患者研究中，抗药物抗体（ADAs）和中和性 ADAs（nAbs）的产生与阿达木单抗治疗反应丧失有关，但 RWE 有限。多数研究未发现生物类似药与 RP 在药物水平和 ADA 发生率上的显著差异，但仍有研究表明 ADAs 可能导致转换治疗效果不佳。在 IBD 治疗中，治疗药物监测（TDM）可通过检测药物血清浓度和 ADA 水平，调整阿达木单抗剂量和频率，指导治疗决策，但存在 ADAs 的患者不适合转换为阿达木单抗生物类似药。
3.4 患者对转换的认知
RWE 研究调查发现，患者对生物类似药转换的担忧主要集中在转换体验，而非临床疗效或互换性。如 CD 患者认为成功转换的关键在于对生物类似药的了解、转换动机、对疗效和 AE 的担忧、对医疗团队的信任以及转换过程的体验。IBD 患者调查显示，患者对转换的接受程度与信息告知密切相关，医生解释后患者态度有所改变。幼年特发性关节炎患儿家庭则担心转换药物的给药途径、药物成分、包装和未知 AE 等问题。
3.5 患者报告结局
在评估 PRO 的研究中，注射装置是影响患者转换体验的重要因素。冰岛患者报告生物类似药注射更困难，且接受注射装置使用指导的比例较低。风湿性疾病患者的满意度与生物类似药装置培训、医生教育和患者支持计划有关。此外，患者对转换过程中的信息提供、注射用品和制造商支持项目的满意度较低。对转换持保留态度的患者，若担忧未得到充分解决，会对转换过程各方面不满，而对 HCP 提供信息满意的患者，报告的副作用较少。未转换的患者主要担心疾病发作、对生物类似药不信任等，转换后不满意的原因包括支持组织信息不足、新装置培训不足等。
4 生物类似药间的转换
4.1 生物类似药间的转换
随着阿达木单抗生物类似药在多种疾病中的应用，RWE 为 HCP 提供了重要参考。有限的证据表明，IBD 患者在从 RP 转换为生物类似药和在不同生物类似药间转换时，临床缓解率无显著差异，但部分研究发现 RA、PsA 患者在不同生物类似药转换后，患者评估指标有恶化趋势。总体而言，生物类似药间转换在疾病活动度、缓解率、治疗反应丧失、AE 和免疫原性方面疗效和安全性相似。
4.2 RWE 对生物类似药直接比较
生物类似药间的头对头比较研究有限，市场上生物类似药增多也增加了研究难度。丹麦一项对比阿达木单抗 - adaz 和阿达木单抗 - bwwd 的研究发现，二者在 6 个月缓解率和 1 年停药率上存在差异，可能与注射装置、注射部位反应和辅料等因素有关。另一项 IBD 患者研究显示，转换为阿达木单抗 - atto 和阿达木单抗 - bwwd 在疾病活动度、药物生存和治疗方案优化方面无差异，但转换为阿达木单抗 - atto 的患者更易因疾病发作需加用口服类固醇，停药率也更高。
4.3 美国生物类似药应用的考虑因素
欧盟和美国在生物类似药定义和审批流程上存在差异。美国自 2023 年推出多种阿达木单抗生物类似药，虽可降低医疗成本、提高治疗可及性，但也面临挑战。FDA 的可互换性指定和各州药房法规定不同，可能影响患者结局，尤其是通过邮购药房取药的患者。无安慰剂效应也会影响患者，可通过多种策略减轻。此外，不同生物类似药的转换数据不可比，AE 差异需考虑无安慰剂效应，临床研究数据与实际临床情况有差异，且这些因素在不同治疗领域也有所不同。欧盟阿达木单抗生物类似药的应用节省了医疗成本，但美国市场受医疗系统、政策和第三方支付者影响，价格透明度低，生物类似药的引入不一定能提高患者可及性和降低医疗支出，未来研究应关注其对未充分治疗人群的影响、治疗监测的作用和可互换性的长期影响。
结论
生物类似药的推出旨在促进市场竞争、降低价格和提高患者可及性。临床研究和美国以外地区的 RWE 表明，在免疫介导炎症性疾病患者中，从 RP 转换为生物类似药及在不同生物类似药间转换，多数情况下对疗效、安全性和免疫原性无显著影响，但也存在挑战，如无安慰剂效应、二次疗效丧失、设备混淆和患者偏好等。为应对这些挑战，需加强患者教育、医生培训和制定支持性政策。美国临床医生应关注患者个体差异，调整治疗策略。未来研究应聚焦生物类似药对未充分服务人群的可及性、治疗监测的作用以及可互换性的长期影响，随着生物类似药的发展，临床用药模式可能会发生变化。
