综述：影像学验证的衰老相关大脑大动脉和小血管疾病病理生理机制的关联及意义

这篇综述聚焦衰老相关大脑大动脉和小血管疾病，通过系统回顾和荟萃分析，探究神经血管解偶联、血脑屏障（BBB）功能障碍等机制的影响。发现患者脑血管功能显著降低，且与认知障碍相关，为疾病研究和防治提供了重要依据。

　　

研究背景

大脑是人体代谢最活跃的器官，虽仅占体重的 2%，却消耗约 20% 的身体氧气。随着年龄增长，脑血管功能障碍愈发明显，衰老相关的功能变化使脑血管更易受多种问题影响，进而损害脑灌注和废物清除。大脑大动脉和小血管疾病是神经系统疾病的重要基础，其与认知障碍的关联复杂。以往研究对疾病机制间的相互影响及与认知障碍的关系尚未完全明确，且神经影像学应用存在差异，限制了对疾病全面病理生理学的理解。因此，本研究旨在探索通过多种神经影像学技术确定的神经血管解偶联、血脑屏障（BBB）功能障碍、类淋巴通路受损、脑血管反应性（CVR）和自动调节受损等机制，对大脑大动脉和小血管疾病的影响，并阐明这些机制与认知障碍的联系。

研究方法

1. 制定研究方案：本综述在 PROSPERO 上注册（ID：CRD42024531238），并按照系统评价和荟萃分析的首选报告项目（PRISMA）进行。
2. 确定筛选标准：依据 PICO 框架设定纳入和排除标准。纳入 1990 - 2024 年发表的、经同行评审的观察性研究，研究对象为 18 岁以上、无中风的大脑大动脉或小血管疾病患者；干预措施为使用单模态或组合的神经影像学检查；比较对象为健康对照或无相关血管疾病的受试者；结局指标包括神经影像学相关指标和认知评估。排除未涉及病理生理机制、聚焦中风或其他神经退行性疾病、非人类研究、数据不完整等类型的研究12。
3. 检索数据来源：检索 Web of Science、PubMed、Embase、Scopus、EBSCOHost 等电子数据库，同时在 Google Scholar 进行手动检索，以获取符合标准的文献3。
4. 筛选文献与提取数据：检索结果去重后，由两名评审员独立筛选标题和摘要，再对选定研究进行全文筛选，若有分歧则由第三位评审员协商解决。对纳入论文进行数据提取，包括研究的基本信息、神经影像学和认知结果等4。
5. 评估文献质量：使用纽卡斯尔 - 渥太华量表（NOS）对纳入研究的方法学质量进行评估。
6. 数据合成与分析：采用叙述性合成和荟萃分析相结合的方法。叙述性合成用于整合定性和定量数据，荟萃分析则使用 Jamovi 和 R 统计软件，对 9 项比较脑血管功能指标的研究进行分析，计算标准化均数差（SMD）以评估结果效应大小，并进行亚组分析和元回归，探究异质性来源5。

研究结果

1. 研究筛选结果：共检索到 1612 条记录，去重后得到 1165 篇文章，经标题和摘要筛选排除 1089 篇，再经全文筛选，最终纳入 52 项原发性研究，其中 9 项纳入荟萃分析6。
2. 研究特征：纳入的 52 项研究为 2000 - 2024 年发表的观察性研究，涉及 23,693 名成年参与者。研究利用多种神经影像学技术，并使用多种认知评估工具评估认知功能7。
3. 定性结果
   • 神经血管耦合的作用：神经血管单元通过神经血管耦合维持脑血管健康。研究发现，脑小血管疾病患者中，较高的疾病负荷与神经血管解偶联有关，表现为异常血流和功能连接强度下降，可能导致认知障碍，但与大脑大动脉疾病的联系尚待研究8。
   • 血脑屏障的作用：BBB 功能受损可能与大脑动脉和小血管疾病有关。随着年龄增长，BBB 效率降低，多项研究表明 BBB 渗漏与脑小血管疾病负担增加有关，其与认知功能的关系可能具有时间依赖性和区域特异性，而其在大脑大动脉疾病中的作用机制尚不清楚9。
   • 脑血管自动调节和反应性的作用：脑血管自动调节和 CVR 均与大脑大动脉和小血管疾病相关。CVR 降低会导致脑血流减少，影响脑实质完整性，进而导致认知障碍。动脉僵硬与认知功能较差有关，且小血管疾病在认知下降中起重要作用10。
   • 类淋巴系统的作用：类淋巴通路负责清除大脑液体和废物，其功能障碍与大脑大动脉和小血管疾病有关。不同机制可能导致不同区域的小血管病变，且类淋巴功能障碍与整体认知功能、执行功能等相关11。
   
   
4. 定量结果：荟萃分析结果显示，与无血管疾病的对照组相比，大脑大动脉和小血管疾病患者的 CVR 和脑血流显著降低，而血压和动脉僵硬显著增加，表明患者脑血管功能较差。综合模型中，CVR 和脑血流降低的负面影响显著超过血压和动脉僵硬的影响，且亚组分析表明脑血管功能在大脑大动脉疾病和小血管疾病患者中均显著降低1213。
5. 异质性评估：研究结果的异质性主要与脑血管功能指标的多样性有关，血管疾病类型对研究结果的变异性有显著贡献13。
6. 质量评估和偏倚风险：纳入研究在方法学质量上表现出色，均符合 NOS 标准，但由于研究数量较少，未进行发表偏倚评估14。

讨论

1. 脑血管功能障碍与认知下降：神经血管解偶联、CVR 和自动调节受损、类淋巴功能障碍和 BBB 渗漏等机制共同作用，导致脑血管功能障碍，进而影响大脑大动脉和小血管疾病的严重程度，并与认知下降相关。在 60 多岁的无中风人群中，脑血管功能受大脑动脉或小血管疾病状态的显著影响，CVR 和脑血流减少与脑血管功能下降和认知障碍风险增加有关1516。
2. 神经血管和神经实质变化：随着年龄增长，神经血管解偶联和 BBB 渗漏可能影响大脑微循环，但与大脑大动脉疾病负担的关系尚不明确。颅内动脉粥样硬化狭窄或闭塞时，Willis 环的代偿功能可能因血管僵硬而减弱，导致脑灌注不足和缺血事件。神经实质的变化与血管变化密切相关，影响神经元的营养供应和功能17。
3. 机制的相互关系：神经血管解偶联、BBB 渗漏、CVR、脑血管自动调节和类淋巴功能障碍相互关联，形成恶性循环，加速大小血管病变的进展。例如，神经血管解偶联和 CVR 受损会导致缺血损伤，BBB 渗漏和类淋巴功能障碍会加重神经炎症和血管损伤，而持续的炎症变化会引发动脉粥样硬化和钙化18。
4. 成像评估机制：多种神经影像学技术可用于评估大脑大动脉和小血管疾病的病理生理机制，如 BOLD - MRI 可反映神经血管解偶联，ASL - MRI 可评估 CVR 等。这些技术为深入了解疾病机制和评估脑血管功能提供了重要手段19。
5. 临床意义：利用多模态成像技术探索评估指标，有助于提高诊断精度、制定预防策略和疾病特异性干预措施。建议临床评估 CVR，以评估老年人认知障碍的血管风险，经颅超声是一种有效且可靠的评估工具20。
6. 研究局限性：本研究存在一定局限性，如荟萃分析纳入的研究数量较少，且指标多样性导致异质性较大，限制了亚组分析和发表偏倚评估的可靠性。此外，研究排除了其他神经退行性疾病，降低了结果的普遍性21。

研究结论

在恶性循环中，神经血管解偶联、BBB 渗漏、CVR 和自动调节功能障碍以及类淋巴功能受损等机制加速了大脑大动脉和小血管疾病的进展。大脑大动脉疾病和小血管疾病之间可能存在双向关联。与健康对照相比，患有大脑大动脉和 / 或小血管疾病的个体脑血管功能显著降低，CVR 和脑血流减少对脑血管功能的负面影响更为突出，可能预示着 60 多岁个体认知障碍风险增加。多模态神经影像学的应用有助于更精确地评估脑血管疾病，增进对疾病模式和病理生理机制影响认知障碍的理解。