综述：注意缺陷多动障碍（ADHD）中的血清素功能障碍

这篇综述聚焦注意缺陷多动障碍（ADHD），深入探讨血清素（5-HT）功能障碍与 ADHD 的关联。从生化、遗传和药理学角度，梳理 5-HT 在 ADHD 中的作用证据，剖析合成途径异常，为 ADHD 治疗新策略提供理论依据，极具学术价值。

　　

背景

注意缺陷多动障碍（Attention Deficit Hyperactivity Disorder，ADHD）是常见的神经发育障碍，全球 4-7.6% 的儿童和青少年受其影响，约 65% 的患者症状会持续到成年 。ADHD 以注意力不集中、多动和冲动为主要特征，会导致患者在学习、社交和生活功能等方面出现显著障碍 。

目前，ADHD 的潜在神经生物学机制仍未完全明晰。虽然已知单胺能神经递质系统功能改变与 ADHD 有关，常用的 ADHD 药物如精神兴奋剂（甲基苯丙胺、安非他明）和非兴奋剂（阿托西汀、胍法辛）也主要通过调节单胺能神经传递来发挥作用，但仍有部分患者对现有药物治疗反应不佳，且存在药物滥用、心血管风险等问题 。因此，探寻新的治疗靶点和药物迫在眉睫。血清素（serotonin，5-HT）作为单胺能神经递质家族的重要成员，在情绪、食欲、睡眠调节等多种生理过程中发挥作用 。近年来，越来越多的证据表明 5-HT 功能障碍与 ADHD 存在关联，对其深入研究有望为 ADHD 治疗开辟新方向。

血清素与 ADHD 的关联证据

1. 生化和遗传证据：多项研究发现，ADHD 患者血清中 5-HT 水平显著降低，同时其前体色氨酸及代谢产物 5 - 羟吲哚乙酸（5-hydroxyindoleacetic acid，5-HIAA）水平也存在异常，这表明 5-HT 的合成和分解代谢可能存在功能障碍 。在基因层面，众多参与 5-HT 合成和神经传递的基因被列为 ADHD 的候选基因。其中，血清素转运体基因（serotonin transporter，SERT）和色氨酸羟化酶 2（tryptophan hydroxylase 2，TPH2）备受关注。SERT 负责突触间隙 5-HT 的重摄取，TPH2 则催化色氨酸转化为 5 - 羟色氨酸（5-hydroxytryptophan，5-HTP），是 5-HT 合成的关键酶 。此外，5-HT 受体基因也与 ADHD 有关，例如敲除啮齿动物的 5-HT_1b受体可导致多动和冲动增加 。而且，5-HT 与多巴胺的传递存在相互调节，二者的变化可能共同影响 ADHD 的病理过程。
2. 药物治疗证据 - 兴奋剂：治疗 ADHD 的主要药物甲基苯丙胺和赖右苯丙胺对单胺能神经传递有广泛作用，可增加突触间隙 5-HT 的可用性，影响 5-HT 受体活性 。在体外实验中，d - 安非他明和甲基苯丙胺对感觉反应的抑制作用具有 5-HT 依赖性 。基于此，选择性 5 - 羟色胺再摄取抑制剂（Selective Serotonin Reuptake Inhibitors，SSRIs）曾被尝试用于 ADHD 治疗。部分研究显示，SSRIs 可改善 ADHD 症状，但也有研究发现其无临床效果甚至会加重症状。这可能与研究的试验周期较短、5-HT_1a自身受体的脱敏时间较长以及样本量较小等因素有关 。
3. 药物治疗证据 - 替代 ADHD 疗法：非兴奋剂药物如阿托西汀、胍法辛和维洛沙嗪等，也可增加单胺能神经递质的可用性，其中阿托西汀还具有调节 5-HT 的作用 。针对不同 5-HT 受体的药物在临床前和临床研究中均显示出对 ADHD 相关行为的影响。例如，在自发性高血压大鼠（Spontaneous Hypertensive Rats，SHRs）模型中，应用 5-HT_1a激动剂、5-HT_2a拮抗剂等可减轻 ADHD 样行为 。此外，拉莫三嗪、文拉法辛等药物也在 ADHD 治疗中展现出一定潜力。

正常血清素合成与功能

5-HT 由色氨酸代谢产生，色氨酸进入血液后，部分与白蛋白结合，只有游离的色氨酸能通过血脑屏障参与 5-HT 合成 。色氨酸在色氨酸羟化酶（TPH）的作用下转化为 5-HTP，该过程需要分子氧和四氢生物蝶呤（tetrahydrobiopterin，BH4）作为辅助因子，TPH 有 TPH1 和 TPH2 两种同工型，分别在肠道和大脑中发挥作用 。5-HTP 随后在芳香族氨基酸脱羧酶（AADC）的作用下转化为 5-HT 。5-HT 发挥作用后，主要通过单胺氧化酶（MAO）转化为 5-HIAA 进行代谢，部分在松果体中转化为褪黑素 。

色氨酸的代谢途径除了合成 5-HT，超过 95% 会经犬尿氨酸途径代谢，还有一小部分由肠道微生物通过吲哚胺途径代谢 。犬尿氨酸途径产生的代谢产物较多，如犬尿喹啉酸、3 - 羟基犬尿氨酸等，这些代谢产物与炎症、神经毒性等相关，其失衡可能在 ADHD 症状中发挥作用 。

ADHD 中血清素合成的影响因素

1. 色氨酸及其摄取：ADHD 患者肠道微生物群存在差异，部分细菌可能影响色氨酸的摄取。研究发现，ADHD 患者肠道中某些细菌的变化可能导致色氨酸摄取减少或增加 。对 ADHD 患者血浆和尿液中色氨酸可用性的分析结果不一，有研究报道色氨酸水平升高，这提示 5-HT 合成途径中可能在后续步骤存在问题 。目前关于色氨酸干预 ADHD 的研究较少，且结果存在矛盾，需要进一步研究色氨酸补充剂的疗效。
2. TPH2：色氨酸向 5-HTP 的转化 - 遗传证据：TPH2 催化色氨酸转化为 5-HTP，是 5-HT 合成的限速步骤 。虽然 TPH2 基因多态性与 ADHD 的关联存在争议，但多项研究表明，TPH2 基因的某些 SNP（如 rs4570625、rs11178997）与 ADHD 症状相关，可能通过影响 TPH2 表达，进而减少 5-HTP 生成，影响 5-HT 合成 。此外，维生素 D 可能通过调节 TPH2 基因转录影响 5-HT 合成，ADHD 患者血清维生素 D 水平较低，补充维生素 D 可能改善 ADHD 症状 。
3. 神经代谢疾病的证据：许多神经代谢疾病（neurometabolic disorders，NMDs）如苯丙酮尿症（phenylketonuria，PKU）会出现 ADHD 症状，且 PKU 患者 5-HT 水平降低 。这可能与血液中苯丙氨酸升高，竞争大中性氨基酸通过血脑屏障，以及 BH4 合成功能障碍有关 。补充 5-HTP 或 BH4 类似物（如沙丙蝶呤）在动物模型和部分患者中显示出改善认知功能和 ADHD 症状的效果，但目前沙丙蝶呤用于非 NMDs 相关 ADHD 的试验尚未开展 。
4. 氨基酸脱羧酶：5-HTP 转化为 5-HT（血清素）：AADC 在 5-HTP 转化为 5-HT 以及 L - 多巴转化为多巴胺的过程中发挥作用，但在 ADHD 的遗传分析中未受到关注 。通过 PET 成像研究发现，ADHD 患者大脑不同区域 AADC 功能存在差异，但目前关于其在 ADHD 中对 5-HTP 转化作用的研究较少，难以确定其在 5-HT 功能障碍中的作用 。
5. 5-HT 形成后的变化：SERT：5-HT 的失活部分由 SERT 介导的重摄取调节，编码 SERT 的基因 SLC6A4 存在多个等位基因，其中血清素转运体连锁启动子区域（5-HTTLPR）的多态性与 ADHD 风险相关 。携带 5-HTTLPR 长（L）等位基因的个体，SERT 转录效率更高，5-HT 重摄取增加，导致突触间隙 5-HT 水平降低 。研究发现，ADHD 患者中 L 等位基因比例较高，且血清中 5-HIAA 浓度较低，这与 ADHD 症状相关，同时 SERT 表达变化还可能影响 MAO-B 活性，但 SERT 密度在其中的因果作用尚不明确 。
6. 犬尿氨酸途径：在 ADHD 中，血清素代谢途径的功能障碍可能发生在合成早期，过多的色氨酸可能会转向犬尿氨酸途径 。研究发现，ADHD 患者血清中犬尿氨酸及其代谢产物水平存在变化，部分研究显示其升高，且与焦虑、抑郁等共病相关 。犬尿氨酸本身具有神经毒性，可参与神经炎症和氧化应激，有研究表明抗氧化剂可能对 ADHD 治疗有益，但该领域研究仍处于早期阶段 。

结论

综合现有研究，ADHD 中 5-HT 存在多个潜在的功能障碍位点，尤其是在 5-HT 合成途径中 。这为拓展 ADHD 的研究和治疗范围提供了理论依据，不应仅局限于传统关注的多巴胺和去甲肾上腺素 。然而，目前该领域仍存在诸多局限性，如 AADC 在 ADHD 中的功能尚未明确，5-HT 合成途径变化与 ADHD 症状之间的关系也未完全达成共识 。考虑到 ADHD 的异质性，色氨酸代谢的变化可能在不同患者中存在差异 。

基于 5-HT 的干预措施可能更适合作为辅助治疗或针对特定症状的治疗 。未来研究可进一步探索色氨酸补充剂、5-HTP 补充剂、沙丙蝶呤等在 ADHD 治疗中的应用，同时深入研究犬尿氨酸途径，挖掘其作为生物标志物和治疗靶点的潜力，有望为 ADHD 的诊断和治疗带来新突破 。