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本文聚焦肽 - 药物偶联物（PDCs），详细剖析其在癌症治疗中的研究进展。文中对比了 PDC 与抗体 - 药物偶联物（ADCs）的差异，阐述了 PDC 各组件功能、临床应用及面临的挑战，并展望未来方向，为癌症治疗研究提供了重要参考。
引言
化疗是恶性肿瘤的一线治疗手段，但存在非选择性毒性和耐药性问题。药物偶联物应运而生，其中抗体 - 药物偶联物（ADCs）已广泛应用于癌症治疗，但也面临高成本、低细胞穿透性等局限。肽 - 药物偶联物（PDCs）与之类似，是通过特殊连接子将具有特定功能的肽与药物共价连接而成，它在合成、功能化、组织穿透和免疫毒性等方面具有优势，不过临床应用进展缓慢，本文将对其进行深入探讨。
从 ADCs 借鉴的 PDCs 设计要点
ADCs 在临床应用中面临非预期毒性和耐药性等挑战，其构建经验对 PDCs 设计有重要借鉴意义。
- 脱靶毒性：ADCs 的脱靶毒性分为 “靶向毒性” 和 “非靶向毒性”。解决 “靶向毒性” 的关键在于探索肿瘤细胞特异性高表达而正常组织低表达或不表达的靶点，并优化靶向单元。肽配体来源广泛，肽筛选技术的发展有助于快速发现高亲和力肽配体，同时肽稳定策略可改善其生理稳定性和药代动力学。
- 有效载荷选择有限：ADCs 存在旁观者效应，且到达细胞内靶点的有效载荷比例低，因此对其活性要求高，但高活性可能带来严重副作用。相比之下，PDCs 的有效载荷选择更丰富，除传统的放射性核素和化疗药物外，还包括毒性蛋白、细胞因子等。
- 耐药性：肿瘤耐药机制复杂，ADCs 克服耐药性的策略包括选择不易外排的有效载荷、修饰连接子增加亲水性和开发双特异性 / 双位点 ADCs 等，这些策略也适用于 PDCs。此外，细胞穿透肽可改变化疗药物的细胞摄取机制，还可将两种不同药物与肽偶联进行联合治疗以避免耐药性。
PDCs 的关键组件
PDCs 由特定肽序列通过可裂解连接子与药物共价连接而成，肽的多样性、连接子结构和有效载荷选择对其性能至关重要。
- 肽：根据细胞功能，PDCs 中的肽可分为肿瘤靶向肽、脑穿透肽、细胞穿透肽和自组装肽。肿瘤靶向肽能特异性结合肿瘤细胞表面受体，如整合素 ανβ3、CD13 等，用于将治疗和诊断药物递送至肿瘤组织，但使用时需考虑潜在风险，如 RGD 肽可能促进肿瘤细胞扩散。细胞穿透肽富含精氨酸和赖氨酸，可帮助药物穿透细胞膜，具有提高药物溶解性、克服耐药性和降低非特异性毒性等作用。自组装肽可诱导形成水凝胶或超分子纳米结构，用于控制药物释放、增加药物负载和提高生物利用度，但也面临结构不稳定、药物释放不可预测等挑战。
- 连接子：连接子在 PDCs 中起着关键作用，可分为酶可裂解、酸可裂解、还原型二硫键和非可裂解连接子。酶可裂解连接子能被肿瘤微环境或溶酶体中的酶选择性裂解，但可能在到达靶点前裂解；酸可裂解连接子在血液循环中稳定，在酸性肿瘤微环境或细胞内酸性区室中裂解；还原型二硫键连接子利用肿瘤细胞内高浓度的谷胱甘肽实现选择性药物释放；非可裂解连接子在血液循环中稳定，但在肿瘤部位释放药物的机制较为复杂，且不同的连接子化学性质对药物行为有显著影响。
- 有效载荷：细胞毒性药物用于 PDCs 时需满足一定要求，包括明确的细胞作用机制、小分子量、高细胞毒性和偶联后保留抗肿瘤活性等。化疗药物、放射性核素、气体分子、小分子靶向药物、抗癌肽和生物大分子等都可作为有效载荷，它们丰富了 PDC 的应用并促进了临床转化。
PDCs 的药代动力学
了解肽的吸收、分布、代谢和排泄（ADME）特性对设计有效的 PDC 至关重要。
- 吸收：PDCs 通常需肠胃外给药，口服给药存在肽肠道吸收差的问题，可通过吸收增强剂、蛋白酶抑制剂、化学修饰、细胞穿透肽和药物载体系统等策略改善，但临床应用仍面临挑战。
- 分布：PDCs 的生物分布受多种因素影响，如分子重量、电荷、蛋白质结合和结构等，化学修饰在增强口服吸收的同时也可能影响其分布。
- 代谢：PDCs 易被各种蛋白酶降解，稳定肽成分可提高其体内稳定性和疗效。
- 肾清除：肽和 PDCs 可经肾快速清除，延长肽半衰期的策略包括增加负电荷和与大分子结合（如 PEG 化）等。
PDCs 在临床应用中的最新进展
多种类型的 PDCs 已进入临床试验，展现出一定的临床应用潜力。
- 放射性示踪剂肽 - 药物偶联物：一些放射性标记的 PDCs 已获批用于疾病诊断或治疗，如99mTc EDDA/HYNIC - 3Tyroctreotide、Lu - DOTATATE、68Ga - DOTATOC 和68Ga - DOTATATE 等，它们利用肿瘤靶向肽与特定受体的高亲和力实现肿瘤的诊断和治疗。
- 其他临床研究中的 PDCs：AEZS - 108 是一种靶向 LHRH 受体的 PDC，在转移性去势抵抗性前列腺癌和子宫内膜癌的临床试验中进行了评估；ANG1005 可穿过血脑屏障，用于治疗复发性脑转移乳腺癌和复发性高级别胶质瘤等；CBX - 12 是一种 pH 敏感的肽 - 依沙替康偶联物，在多种肿瘤模型中表现出良好的稳定性和抗肿瘤活性；TH1902 靶向 SORT1 受体，对三阴乳腺癌等多种癌症具有显著的抗肿瘤效果；EP - 100 由天然 LHRH 配体与阳离子膜破坏肽连接而成，在难治性或复发性卵巢癌的治疗中进行了临床试验；G - 202 是一种基于毒胡萝卜素的靶向 PSMA 的前药，在多种癌症的临床试验中进行了评估；双环肽药物偶联物如 BT1718、BT5528 和 BT8009 等，分别靶向 MT1 - MMP、EphA2 和 Nectin - 4，在临床研究中显示出良好的耐受性和初步的抗肿瘤活性。
PDCs 的当前挑战和未来方向
- 当前挑战：PDCs 面临的主要挑战包括血清中的酶促降解和有效穿透靶组织释放有效载荷。可通过活性配方（如多肽、纳米颗粒等）和共价修饰（如肽环化、引入非天然氨基酸等）来增强稳定性和细胞穿透性，但理想的连接子设计仍面临挑战，其化学性质对 PDC 的成功和疗效提升至关重要。
- 未来方向：双环毒素偶联物（BTCs）具有增强的蛋白水解稳定性和良好的肿瘤穿透性，先进的筛选技术和基于结构的药物设计有助于开发更有效的 BTCs；肽树枝状聚合物药物偶联物具有独特的结构和性能，可用于药物递送，引入 PEG 可增强其生物相容性和药物递送效率；自组装肽药物偶联物能够实现持续药物释放、精准靶向和克服耐药性，创新方法的开发将优化其设计和配方，推动临床转化。
结论
PDCs 作为下一代靶向治疗药物具有巨大潜力，相比 ADCs 在合成、免疫原性和效力方面具有优势。然而，其临床转化面临稳定性、生物利用度和开发时间长等挑战。通过借鉴 ADCs 的经验，优化靶点选择、肽和连接子设计，以及开发新的给药策略，PDCs 有望在癌症治疗中取得突破，随着对癌症生物学和药物递送机制的深入理解，PDC 设计将不断完善，为癌症患者带来新的希望。
