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胰腺癌免疫治疗面临困境，为寻有效标志物，研究人员开展 USP39 相关研究。发现 USP39 在多种癌症高表达，与预后相关，还关联免疫细胞浸润等。这为癌症诊疗提供新方向，有望改善患者预后。
在癌症治疗领域，免疫疗法的出现犹如一道曙光，为众多患者带来了新的希望。然而，胰腺癌却像是一座难以攻克的堡垒。胰腺癌的肿瘤微环境呈现出 “冷” 的特性，大量髓源抑制细胞（MDSCs）和调节性 T 细胞（Tregs）浸润其中，而具有抗肿瘤作用的 CD8
+效应 T 细胞却寥寥无几，这使得胰腺癌对免疫检查点阻断（ICB）治疗天生具有抵抗性。这种免疫微环境的异质性，给胰腺癌的治疗带来了巨大挑战，寻找有效的生物标志物来指导胰腺癌的免疫治疗迫在眉睫。
深圳大学总医院等机构的研究人员开展了一项关于泛素特异性蛋白酶 39（USP39）的研究。他们发现，USP39 在多种癌症中显著高表达，且与患者的不良预后密切相关，尤其是在胰腺癌（PAAD）中表现得更为明显。该研究成果发表在《BMC Cancer》上，为胰腺癌的诊疗开辟了新的方向。
研究人员主要运用了以下关键技术方法：从公共数据库（如癌症基因组图谱 TCGA 数据库、基因型 - 组织表达 GTEx 数据库、IMvigor210 队列等）获取数据，通过生物信息学分析研究 USP39 的表达模式、预后价值及与免疫相关指标的关联；构建稳定的 USP39 基因敲低细胞模型，进行体外功能实验，包括集落形成实验、EdU 掺入实验、伤口愈合实验和细胞死亡分析等，探究 USP39 对胰腺癌细胞增殖、迁移和死亡的影响。
研究结果如下：
- USP39 表达与预后关系：通过分析 TCGA 和 GTEx 数据库，发现 USP39 在多种肿瘤组织中高表达。ROC 曲线分析表明，它在多种癌症诊断中具有潜力，如诊断 PAAD 时 AUC 达到 0.977。生存分析显示，USP39 表达与多种癌症的总生存期（OS）显著相关，在 PAAD、肝癌（LIHC）和肾透明细胞癌（KIRC）中，高表达的 USP39 预示着较差的预后。
- USP39 影响细胞增殖相关通路：基因富集分析（GSEA）表明，高表达 USP39 的患者组中，多种癌症相关信号通路显著富集，如 “DNA 修复”“mTORC1 信号” 等。在 PAAD 中，还观察到免疫相关通路的富集。进一步分析发现，USP39 主要激活细胞周期、DNA 损伤反应和凋亡等通路，同时抑制 RAS/MAPK 信号通路。
- USP39 对胰腺癌细胞功能的影响：在 MIAPaCa - 2 和 PANC - 1 细胞系中建立 USP39 基因敲低模型，体外实验证实，敲低 USP39 可抑制胰腺癌细胞的迁移和增殖，诱导细胞凋亡。
- USP39 与肿瘤微环境（TME）的关系：通过多种分析方法评估，发现 USP39 表达与多种免疫细胞浸润水平存在相关性，如与 CD4+T 细胞、CD8+T 细胞等呈正相关，与自然杀伤 T 细胞（NK T 细胞）和自然杀伤细胞（NK 细胞）呈负相关。同时，它与肿瘤微环境中的关键基质成分癌相关成纤维细胞（CAFs）也显著正相关。
- USP39 与免疫调节剂、TMB 和 MSI 的关联：研究发现，USP39 表达与多数免疫调节剂呈正相关，如免疫检查点基因 PD - L1、PD1 等。此外，在部分癌症中，USP39 表达与肿瘤突变负荷（TMB）呈正相关，与微卫星不稳定性（MSI）在部分癌症中呈负相关。
- USP39 与 ICB 治疗效果的关系：在 PAAD 中，高表达 USP39 的患者免疫细胞浸润水平更高，与免疫治疗预测通路和癌症免疫循环通路显著正相关，且与多种免疫检查点调节剂密切相关。基于 TCGA - PAAD 队列和 IMvigor210 队列数据，高表达 USP39 的患者对免疫治疗的反应更好。
- USP39 对 PAAD 药物敏感性的影响：对 PAAD 患者进行化疗药物敏感性分析，发现高表达 USP39 的患者对 DNA 损伤剂（如博来霉素、多柔比星等）更敏感，而对一些靶向治疗药物（如阿昔替尼、吉非替尼等）具有抗性。
研究结论和讨论部分指出，USP39 在多种癌症中异常高表达，参与肿瘤进展，影响肿瘤免疫微环境，与免疫治疗效果和药物敏感性密切相关。它有望成为多种癌症，尤其是 PAAD 的诊断、预后评估的生物标志物和免疫治疗的潜在靶点。然而，目前仍存在一些局限性，如 USP39 调节肿瘤免疫微环境的详细分子机制尚不明确，研究主要基于生物信息学分析和有限的体外实验，需要在更大的临床队列中进行验证等。尽管如此，该研究为后续深入探索 USP39 在癌症中的作用奠定了坚实基础，对推动癌症精准治疗的发展具有重要意义。
