基于FDA不良事件报告系统(FAERS)的Netarsudil真实世界药物警戒研究：揭示新型ROCK抑制剂的安全信号

本研究通过挖掘FDA不良事件报告系统(FAERS)数据，首次系统评估了青光眼新药Netarsudil的临床安全性。研究人员识别出63个不良事件(AE)信号，包括21种未标注的眼部AE（如过敏性睑缘炎、泪道狭窄）和4种全身性AE（如超敏反应），并发现82.65%的AE发生在用药首月。研究为临床监测ROCK抑制剂安全性提供了重要循证依据。

　　

青光眼作为全球不可逆性盲的首要病因，预计到2040年将影响1.118亿患者。降低眼压(IOP)是延缓疾病进展的核心策略，而Rho激酶(ROCK)抑制剂Netarsudil作为2017年获批的新机制药物，通过直接松弛小梁网增强房水流出。尽管III期临床试验显示其疗效不劣于噻吗洛尔，但安全性数据主要来自短期试验和零星病例报告，缺乏真实世界大规模验证。尤其值得注意的是，上市后陆续出现角膜水肿等未在临床试验中发现的严重不良事件，凸显了长期系统监测的必要性。

为解决这一关键问题，复旦大学的研究团队基于FDA不良事件报告系统(FAERS)开展了一项横跨7年（2018-2024）的药物警戒研究。通过OpenVigil 2.1工具提取1295例以Netarsudil为首要怀疑药物的报告，采用报告比值比(ROR)进行信号挖掘，并辅以亚组分析、时间-事件分析(TTO)和敏感性分析。研究结果发表于《BMC Pharmacology and Toxicology》，为临床安全用药提供了重要决策依据。

关键技术方法包括：1) 从FAERS数据库提取7,480,032份报告进行数据清洗；2) 使用ROR算法进行信号检测（阈值：病例数≥3且95%CI下限>1）；3) 按年龄/性别分层亚组分析；4) Weibull分布模型分析AE发生时间模式；5) 排除前30种联用药物影响的敏感性分析。

主要研究结果如下：

信号识别
共检测到63个AE信号，其中38个(60.32%)为说明书已载明事件。结膜充血(19.8%)、视力模糊(10.1%)和眼部刺激(7.2%)位列报告频次前三。值得注意的是，角膜水肿以6.3%的报告率成为第五常见AE，其ROR高达696.31，印证了上市后病例的发现。

新发现信号
识别出21种未标注的眼部AE，包括过敏性睑缘炎(ROR:8314.32)、泪道狭窄(ROR:337.81)和角膜新生血管(ROR:227.17)等。病例报告显示泪道狭窄可在用药2-35个月后出现，停药可逆，老年女性风险更高。两个独立病例报告描述了Netarsudil相关的1.5D近视漂移，均在停药后恢复。

全身性安全性
仅发现4个全身性AE信号，均与超敏反应相关（如面部肿胀，ROR:54.21）。这一发现与药代动力学研究显示的极低全身吸收率一致，证实Netarsudil系统安全性良好。

亚组特征
≥65岁患者更易发生炎症相关AE（如葡萄膜炎，ROR:41.25），而18-64岁患者更多出现干眼症(ROR:28.17)和屈光障碍(ROR:35.09)。这种差异可能与年龄相关的免疫功能变化有关。

时间模式
中位AE发生时间仅1天(IQR:0-13)，82.65%发生在首月。Weibull分析显示形状参数β=0.82(95%CI:0.75-0.89)，符合早期失效模式，提示风险随时间递减。

讨论部分强调了三方面临床意义：首先，发现的21种新眼部AE信号（特别是泪道狭窄和角膜出血）具有明确的停药可逆性和剂量-时间相关性，建议考虑纳入药品说明书。其次，老年患者需重点监测炎症反应，而年轻患者应注意屈光变化。最后，AE集中发生于用药早期的特征提示应加强首月随访。

该研究存在自发报告系统固有的局限性，如信息不全和漏报可能。但作为首个大样本、长期真实世界安全性研究，其通过多维度分析揭示了Netarsudil的全面安全谱，为ROCK抑制剂类药物的风险管控建立了方法论范式。未来需结合电子健康记录等数据源进一步验证这些发现。