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本文聚焦肺癌中不依赖半胱天冬酶的细胞死亡（CICD）。CICD 涵盖坏死性凋亡、铁死亡、线粒体功能障碍和自噬介导的细胞死亡等途径，在克服肺癌治疗耐药性上极具潜力，为肺癌治疗策略的开发提供新思路。
引言
细胞死亡是维持组织平衡、对抗感染和癌症的关键机制。在众多细胞死亡机制中，凋亡和不依赖半胱天冬酶的细胞死亡（CICD）在健康和病理状态下发挥独特作用。半胱天冬酶在凋亡调控中备受关注，但癌症常出现凋亡失调，例如肺癌中 TP53 和 Bcl-2 等基因突变，导致癌细胞逃避凋亡，传统治疗效果受限。而 CICD 作为一种绕过凋亡障碍的细胞死亡方式，包含坏死性凋亡、铁死亡和自噬依赖的细胞死亡等多种机制，在肺癌研究中受到越来越多的关注，有望为肺癌治疗开辟新途径。
CICD 在肺癌中的作用
肺癌的一个显著特征是逃避凋亡，这与肿瘤进展、治疗耐药和不良预后密切相关。TP53 基因突变、Mcl-1 和 Bcl-2 过表达等多种因素导致肺癌细胞凋亡功能受损，使得常规化疗和放疗难以诱导癌细胞死亡。
CICD 为肺癌细胞死亡提供了替代途径。坏死性凋亡由 RIPK1、RIPK3 和 MLKL 介导，可释放损伤相关分子模式（DAMPs），引发炎症反应；铁死亡受 GPX4 和 SLC7A11 调控，通过铁依赖的脂质过氧化作用，有望克服化疗耐药问题；自噬依赖的细胞死亡则由 ATG 蛋白介导，在肿瘤发展中具有双重作用。
肿瘤微环境（TME）对 CICD 途径的调节和疗效影响显著。缺氧作为 TME 的重要特征，可通过缺氧诱导因子（HIFs）激活适应性反应，调节 SLC7A11 和 Beclin1 等关键 CICD 调节因子，使癌细胞抵抗铁死亡和自噬依赖的细胞死亡。同时，TME 中的代谢应激也会影响 CICD，如谷氨酰胺分解可通过产生关键抗氧化剂谷胱甘肽，抑制脂质过氧化和铁死亡；而氧化还原稳态的失衡则会影响 CICD 机制，决定癌细胞的命运。此外，TME 中的免疫逃逸也与 CICD 相互作用，坏死性凋亡可通过释放 DAMPs 促进抗肿瘤免疫，但过度的炎症反应也可能促进肿瘤进展。因此，CICD 与 TME 的相互作用对肺癌治疗具有重要意义。
不依赖半胱天冬酶的细胞死亡机制
线粒体途径
CICD 可通过线粒体功能障碍引发的不依赖半胱天冬酶的途径发生。这一过程涉及线粒体外膜通透性改变（MOMP），释放凋亡诱导分子如 EndoG 和 AIF，同时产生活性氧（ROS）。MOMP 是 CICD 发展的关键步骤，可导致 AIF 进入细胞核，引起染色质凝聚和 DNA 断裂，随后 EndoG 进一步放大 DNA 降解。ROS 在这一过程中发挥着重要作用，低水平时作为信号分子，饱和时则诱导氧化损伤，启动 MOMP 和促死亡信号级联反应。
线粒体代谢重编程在 CICD 中也起着重要作用。参与能量代谢和氧化磷酸化（OXPHOS）的基因失调与癌症进展和治疗耐药相关。例如，在肺癌中发现 43 个差异表达的线粒体代谢相关基因（MMRGs），其中 GAPDHS 与不良预后相关；SLC25A4 作为 ATP/ADP 交换器，其表达改变与 NSCLC 肿瘤生长和生存相关。此外，线粒体生物能量表型也会影响 CICD，如 OXPHOS 表型可决定 NSCLC 的代谢依赖性和治疗结果。
许多合成和天然物质可通过作用于线粒体途径诱导肺癌细胞发生 CICD。例如，植物来源的黄酮类化合物牡荆素可抑制 PI3K/Akt/mTOR 信号通路，促进凋亡，降低线粒体膜电位；胡椒碱能选择性诱导 A549 细胞发生线粒体凋亡；薯蓣皂苷可引发线粒体结构变化和 S 期阻滞。然而，靶向线粒体途径也面临着治疗耐药和脱靶毒性等挑战，联合 ROS 调节剂和线粒体靶向药物可能提高治疗效果。
坏死性凋亡
坏死性凋亡是一种不依赖半胱天冬酶的细胞死亡方式，由 RIPK3 和 RIPK1 介导形成坏死小体复合物，进而磷酸化 MLKL，导致其寡聚化并转位到质膜，破坏膜完整性，引发炎症反应。在癌症中，坏死性凋亡具有双重作用，既可能促进肿瘤生长、炎症和免疫抑制，也可作为凋亡受抑制时的备用机制，在癌症治疗中具有克服凋亡抵抗和增强免疫反应的潜力。
坏死性凋亡的启动和执行依赖于 RIPK1 和 RIPK3。在 NSCLC 细胞中，MLKL、RIPK3 和 RIPK1 水平显著降低与不良预后和早期复发相关，尤其是在腺癌中。RIP3 启动子甲基化会限制坏死性凋亡，恢复 RIP3 表达可使 NSCLC 细胞对化疗药物如顺铂和依托泊苷更敏感。MLKL 作为坏死性凋亡的终末效应器，在破坏膜完整性中起关键作用，例如磷脂酰肌醇转移蛋白 α（PITPα）可促进 MLKL 的膜转位和寡聚化。
坏死性凋亡对肿瘤免疫微环境（TIME）有显著影响。通过对 LUAD 的研究发现坏死性凋亡相关表型，并开发了 NecroScore 用于对患者进行分层。一些物质如 APE1 抑制剂 NO.0449 - 0145、异补骨脂查尔酮衍生物等可诱导 NSCLC 细胞发生坏死性凋亡，同时克服化疗耐药问题。此外，坏死性凋亡相关基因和 miRNAs 可作为 NSCLC 的预后工具，为个性化治疗提供依据。
自噬性细胞死亡（ACD）
自噬性细胞死亡（ACD）是一种通过过度自噬导致细胞死亡的 CICD 方式，与主要依赖半胱天冬酶的凋亡不同，它由细胞应激源（如营养缺乏、缺氧或治疗药物）引发自噬体和自溶酶体积累介导。自噬在肿瘤发展中具有双重作用，既可以作为肿瘤抑制机制清除受损细胞，也可能在失调时促进肿瘤进展或导致治疗耐药。
自噬的关键调节因子包括 Beclin - 1、ATG 蛋白和 PI3K/AKT/mTOR 级联反应，为癌症治疗提供了潜在靶点。例如，ATG5 在肺癌发展中具有复杂作用，其缺失在 KRasG12D驱动的肺癌模型中可抑制肿瘤进展，但也可能通过调节性 T 细胞参与加速早期肿瘤发生；p62/SQSTM1 在癌症中也发挥着多方面的作用，姜黄素诱导的自噬可降低 NSCLC 细胞中 p62 水平，下调 PI3K/AKT/mTOR 级联反应，增强凋亡。
mTOR 信号级联是自噬的核心调节因子，针对其的干预可用于癌症治疗。例如，熊果酸可抑制 mTOR 途径，诱导 NSCLC 细胞凋亡和自噬，与自噬拮抗剂联合治疗可增强其抗癌效果；雷帕霉素（RAD001）作为 mTOR 抑制剂，可通过促进自噬增强 NSCLC 模型的放射敏感性。此外，自噬相关的 ROS 产生与细胞死亡机制相关，调节自噬的 miRNAs 也可作为潜在的治疗靶点。
靶向自噬在克服肺癌治疗耐药方面具有潜力。EGFR - TKIs（如吉非替尼和厄洛替尼）激活的细胞保护性自噬会限制其疗效，抑制自噬可增强其细胞毒性。例如，氯喹或 ATG5/ATG7 siRNAs 抑制自噬可显著增强 EGFR - TKI 诱导的 NSCLC 细胞毒性；联合达可替尼和自噬抑制剂千金藤素可增强对 NSCLC 的肿瘤抑制作用。同时，缺氧和辐射诱导的自噬与治疗耐药相关，抑制这些情况下的自噬可恢复药物敏感性或增强放疗效果。
铁死亡
铁死亡是一种由铁依赖的脂质过氧化驱动的受控 CICD 形式，与凋亡不同，它涉及 ROS 积累和多不饱和脂肪酸的氧化膜损伤。谷胱甘肽（GSH）耗竭和 GPX4 抑制会增强氧化应激，是铁死亡的关键驱动因素。铁死亡受铁稳态、脂质代谢和抗氧化防御途径的精确调控，癌细胞可通过多种机制对铁死亡产生抗性，这给治疗带来了挑战。
SLC7A11 作为关键的铁死亡调节因子，通过维持氧化还原平衡，保护细胞免受氧化损伤。例如，RNA 结合蛋白 RBMS1 可增强 SLC7A11 翻译，促进肺癌细胞对铁死亡的抗性；SOX2 可通过上调 SLC7A11 保护癌症干细胞样细胞免受铁死亡。
GPX4 抑制是诱导铁死亡的核心，是重要的治疗靶点。二氢异丹参酮 I（Danshen）、蟾毒灵（BT）等物质可通过抑制 GPX4 诱导肺癌细胞发生铁死亡。此外，NRF2 信号级联在调节铁死亡中也起重要作用，ZVI - NPs 可降解 NRF2，促进铁死亡并重塑 TME 以增强抗肿瘤免疫；而 KEAP1 突变会导致 NRF2 持续激活，使肿瘤对铁死亡产生抗性，抑制 CoQ - FSP1 轴可使 KEAP1 突变的肺癌对放疗敏感。
靶向脂质代谢也可增强铁死亡。姜黄素可通过促进脂质过氧化、调节 GPX4 和 ACSL4 诱导 NSCLC 细胞发生铁死亡；KRAS 突变的肺癌依赖脂质重塑，抑制脂肪酸合酶（FASN）可诱导铁死亡。LncRNAs 在铁死亡调节中也发挥着重要作用，如 LINC00336 和 NEAT1 可分别通过调节相关基因影响铁死亡敏感性；miR - 27a - 3p/SLC7A11 轴可作为治疗靶点，调节其表达可影响铁死亡和肿瘤进展。此外，铁死亡与免疫调节相互关联，血浆激活介质（PAM）可通过耗尽 FSP1 诱导铁死亡，增强肿瘤细胞死亡和免疫反应；AKR1C1 与铁死亡抑制和免疫细胞浸润减少相关，可作为 NSCLC 的预后指标。
新兴化合物如毛兰素和莪术醇也可诱导铁死亡。毛兰素通过 Ca2 +/ 钙调蛋白信号通路诱导肺癌细胞发生铁死亡；莪术醇通过调节 lncRNA H19/miR - 19b - 3p/FTH1 轴诱导铁死亡，抑制肿瘤生长。此外，创新的递送系统如负载二氢青蒿素（DHA）和磷酸钙的可吸入脂质体、基于铁纳米颗粒的雾化纳米催化疗法等，可增强铁死亡诱导，为肺癌治疗提供新策略。
挑战与未来方向
将 CICD 疗法转化为临床实践仍面临诸多挑战。CICD 途径（如铁死亡、坏死性凋亡和自噬依赖的细胞死亡）受到复杂且依赖于环境的调节，在癌症生物学中具有促进或抑制肿瘤发展的双重特性。例如，坏死性凋亡在触发免疫反应的同时，也可能促进炎症，导致肿瘤生长和转移；自噬在代谢或治疗应激下既可以是癌细胞的生存机制，过度激活又可能导致细胞死亡，这使得利用自噬作为治疗靶点变得复杂。
目前缺乏可靠的生物标志物来监测肺癌中 CICD 的活性，虽然 RIPK1、RIPK3、MLKL、GPX4 和 SLC7A11 等在临床前研究中被用作潜在标志物，但由于其在不同肿瘤亚型、阶段和微环境中的表达差异，难以在临床广泛应用。此外，CICD 途径的时空特性需要能够反映其活动时间和强度的生物标志物，非侵入性诊断工具（如液体活检或基于成像的方法）有望实现实时监测和个性化治疗。
然而，新兴技术和创新治疗方法为靶向 CICD 途径带来了希望。组学技术的进步有助于揭示 CICD 的分子机制，发现新的治疗靶点；高通量筛选技术可加速筛选调节 CICD 的小分子。临床前研究表明，联合使用 CICD 靶向药物与传统治疗（如化疗、放疗或免疫检查点抑制剂）具有协同作用，可增强细胞死亡和抗肿瘤免疫。例如，铁死亡诱导剂与免疫检查点抑制剂联合使用可提高肿瘤细胞杀伤效果，增强抗肿瘤免疫；自噬调节剂可使肺癌细胞对化疗和放疗更敏感。此外，药物递送系统的进展可提高 CICD 调节的精确性和有效性，纳米颗粒递送系统和肿瘤靶向疗法可改善药物的药代动力学和生物分布，减少脱靶效应，提高治疗效果。
结论
本综述聚焦肺癌中关键的 CICD 机制，包括坏死性凋亡、铁死亡和自噬依赖的细胞死亡等，这些机制可独立于半胱天冬酶发挥作用，为消除抗凋亡的癌细胞提供了独特的治疗机会。坏死性凋亡通过 RIPK1、RIPK3 和 MLKL 刺激抗肿瘤免疫；铁死亡可通过靶向 GPX4 和 SLC7A11 克服耐药性；自噬在肺癌治疗中具有双重潜力，适度激活可导致细胞死亡。
CICD 有望通过绕过抗凋亡机制和调节 TME，克服标准肺癌治疗的局限性。例如，铁死亡诱导剂与免疫检查点抑制剂联合、坏死性凋亡调节剂与化疗联合，在临床前模型中显示出协同效应，可同时增加细胞死亡和抗肿瘤免疫；调节自噬可使癌细胞对化疗和放疗更敏感。
尽管在 CICD 研究方面取得了进展，但将其转化为临床实践仍存在障碍。CICD 途径的双重作用需要精确调节，以避免产生不利影响；缺乏可靠的生物标志物是临床实施的关键障碍。未来需要进一步研究 CICD 的分子机制，开发有效的生物标志物和精确的治疗策略，以充分发挥 CICD 在肺癌治疗中的潜力。
