综述：离子通道被证实存在的关键十年——Bertil Hille与Clay Armstrong的远见及其实现历程

《Pflügers Archiv - European Journal of Physiology》：The crucial decade that ion channels were proven to exist

这篇综述回顾了离子通道研究史上关键的十年（1967-1977），系统梳理了从Hodgkin-Huxley对动作电位离子电流的数学描述，到Hille和Armstrong通过选择性过滤（selectivity filter）和电压门控（voltage-gated）机制研究将离子通道从理论概念转化为实体膜蛋白的突破性历程。文章重点呈现了两位科学家如何克服科学界的质疑，结合TTX（tetrodotoxin）和TEA（tetraethylammonium）等特异性阻断剂的实验证据，最终推动离子通道（Na+/K+ channels）被广泛接受为具有选择性通透和门控特性的跨膜蛋白。文中还提及膜片钳（patch-clamp）技术和X射线晶体学对通道结构解析的决定性贡献，并强调了离子通道在细胞兴奋性（cell excitability）和疾病（channelopathies）中的核心作用。

　　

The crucial decade that ion channels were proven to exist

20世纪50年代，Hodgkin和Huxley通过枪乌贼巨轴突实验首次记录到动作电位的Na⁺和K⁺电流，但他们仅用“电导”和“载流子”描述离子跨膜运动，未提及“离子通道”概念。这一阶段，科学界对膜上是否存在专一性离子通路争论不休，甚至1966年生物物理学会会议上，学者被禁止使用“通道”一词以避免机制暗示。

The vision of Bertil Hille and Clay Armstrong

Hille通过系统研究离子选择性，提出Na⁺通道选择性过滤区尺寸为3.1×5.1 ?，并发现甲基化离子（如甲基铵）因无法脱水而被阻隔，颠覆了“离子以水化形式通过膜”的传统认知。Armstrong则利用TEA衍生物揭示K⁺通道的“球链失活”（ball-and-chain）机制，证实通道内部存在蛋白结构域。两人共同推动离子通道从功能假设转变为物理实体，尽管面临主流质疑。

From functional notion to molecular entity

关键证据链逐渐形成：

1. 选择性阻断：TTX和TEA分别特异性抑制Na⁺和K⁺电流，暗示独立通路；
2. 蛋白特性：蛋白酶处理消除Na⁺电流失活，提示通道含蛋白组分；
3. 单通道记录：Neher和Sakmann的膜片钳技术直接观测到pA级单通道电流；
4. 结构解析：1980年代克隆的Na⁺通道基因显示四聚体跨膜结构，S4段精氨酸簇作为电压传感器（voltage sensor），最终通过X射线晶体学验证。

What came next

离子通道研究迅速拓展至医学领域：

• 疾病关联：长QT综合征（long QT syndrome）等“通道病”与基因突变相关；
• 药物靶点：约18%临床药物靶向离子通道，如局部麻醉药阻断Na⁺通道；
• 结构生物学：KcsA钾通道的晶体结构揭示TVGYG序列构成选择性过滤区，离子以“击穿机制”（knock-on）高效通透。

Conclusions

离子通道作为细胞电信号传导的核心元件，其研究历程体现了理论与技术的协同突破。从Hodgkin-Huxley的数学模型到原子分辨率结构，这一领域不仅重塑了膜生物学认知，更为心血管疾病、神经退行性疾病等治疗提供了关键靶点。Armstrong的断言——“离子通道是人体最重要的蛋白质”——至今仍被不断验证。