缓释硫化氢供体GYY4137通过抗炎机制显著改善小鼠呼吸机相关性肺损伤

本研究针对呼吸机诱导肺损伤(VILI)的临床难题，创新性采用缓释硫化氢供体GYY4137进行干预。德国柏林夏里特医学院团队通过小鼠模型证实，50 mg/kg GYY4137预处理可使高潮气量通气(HVT)生存率提升50%，PaO2提高45%，并显著降低BALF中IL-1β水平40%。该研究为VILI的药物治疗提供了新型缓释硫化氢治疗方案，具有重要转化医学价值。

　　

机械通气是呼吸衰竭救治的关键手段，但机械力作用导致的呼吸机相关性肺损伤(VILI)却成为临床棘手难题。当正压通气导致肺泡周期性牵张时，不仅引发气压伤和容积伤，更会触发"生物伤"——即由机械力转化而来的炎症风暴和氧化应激反应。这种"力-化转化"机制可导致肺水肿进行性加重，甚至引发多器官功能障碍。在探索VILI治疗策略的过程中，内源性气体信号分子硫化氢(H₂S)因其显著的抗炎特性备受关注。然而传统H₂S给药方式存在治疗窗狭窄、峰值浓度易致毒等问题，这使得缓释型H₂S供体的研发成为突破瓶颈的关键。

针对这一科学问题，德国柏林夏里特医学院Lilly Veskemaa团队在《Intensive Care Medicine Experimental》发表重要研究成果。研究人员创新性采用缓释硫化氢供体GYY4137，系统评估了其对VILI的保护作用及机制。通过建立致死性高潮气量通气小鼠模型(V_T 40-42.5 ml/kg)，研究团队运用动脉血气分析、呼吸力学监测、支气管肺泡灌洗液(BALF)检测等技术，结合分子生物学手段全面解析了GYY4137的肺保护机制。

关键技术方法包括：建立致死性VILI小鼠模型(潮气量40-42.5 ml/kg持续4小时)；动脉导管置入监测血流动力学；酶联免疫吸附试验(ELISA)检测IL-1β；Western blot分析NF-κB通路蛋白；实时定量PCR检测Nrf2通路基因表达；以及谷胱甘肽代谢检测等。

【GYY4137改善HVT通气小鼠生存率】研究显示，GYY4137预处理使4小时生存率从0%显著提升至50%(p=0.0025)，中位生存时间延长52分钟。这一结果首次证实缓释硫化氢供体在极端机械通气条件下的生存获益。

【改善氧合与呼吸力学】GYY4137组动脉氧分压(PaO₂)较对照组提高45%(64 vs 44 mmHg，p<0.001)。动态呼吸系统顺应性下降幅度显著改善(24 vs 22 μl/cmH₂O，p=0.017)，压力-容积曲线右移程度减轻，提示肺机械特性得到保护。

【减轻肺水肿与炎症】BALF总蛋白浓度降低30%(1.2 vs 1.7 μg/μl，p=0.024)，标志性炎症因子IL-1β水平下降40%(18 vs 29 pg/ml，p=0.006)。值得注意的是，蛋白渗出与通气时长呈显著负相关(r=-0.8)，提示GYY4137可能延缓损伤进程。

【分子机制解析】与预期不同，GYY4137未显著抑制NF-κB经典通路(p65磷酸化水平无差异)。在氧化应激方面，虽基线时使Nqo1表达上调2.5倍(p<0.001)、Hmox1下调1.6倍(p=0.038)，但HVT通气后Nrf2通路基因表达无组间差异。内质网应激标志物Atf4、Xbp1在HVT后显著升高，但GYY4137未见调节作用。

该研究突破性地证实，缓释硫化氢供体GYY4137通过独立于NF-κB和Nrf2的创新机制发挥肺保护作用。在临床转化层面，研究为VILI提供了新型时间依赖性治疗策略——通过模拟生理性H₂S缓释模式，既规避了传统硫化氢疗法的毒性风险，又实现了持续抗炎保护。特别值得关注的是，在相当于临床"婴儿肺"状态的极端机械损伤模型中，GYY4137仍展现出显著的生存获益，这为急性呼吸窘迫综合征(ARDS)的辅助治疗开辟了新途径。未来研究需进一步阐明其细胞特异性作用靶点，并探索在大型动物模型中的治疗窗优化策略。