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睡眠障碍对男性生殖健康的影响备受关注，但其机制不明。研究人员以大鼠为模型开展睡眠剥夺（SD）研究，发现 SD 会破坏附睾免疫微环境，降低精子质量，恢复睡眠可缓解损伤。该研究为解决睡眠障碍影响男性生殖健康问题提供了理论依据。
在现代快节奏的生活中，睡眠问题愈发普遍。失眠像一个隐匿的 “健康杀手”，悄然影响着人们的身心健康。据统计，德国约 36% 的成年人存在睡眠问题，我国大陆地区 20% 的青少年也被睡眠问题困扰。睡眠不足不仅与多种慢性疾病如 2 型糖尿病、心血管疾病等相关，还对男性生殖系统产生影响。然而，睡眠剥夺（SD）影响男性生殖功能的具体机制却如同迷雾，一直未被完全揭开。为了驱散这团迷雾，浙江大学生医学院附属邵逸夫医院泌尿外科及男科等机构的研究人员展开了深入探索，相关研究成果发表在《Communications Biology》上。
此次研究，研究人员主要运用了孟德尔随机化分析（Mendelian randomization analysis）、大鼠实验模型构建、组织学分析、批量 RNA 测序（bulk RNA sequencing）、单细胞 RNA 测序（scRNA-seq）等技术方法。通过从公开数据库获取数据进行孟德尔随机化分析，探究睡眠障碍与男性不育的因果关系；构建大鼠 SD 模型，观察 SD 对大鼠生殖系统的影响；利用多种测序技术分析相关组织的基因表达变化，深入探究其内在机制。
研究结果
- 孟德尔随机化：利用全基因组关联研究（GWAS）数据进行孟德尔随机化分析，采用 5 种不同方法，证实睡眠障碍是男性不育的风险因素。从男性不育 GWAS 数据集中提取 93 个与睡眠障碍相关的遗传变异数据，通过漏斗图、森林图等分析表明，睡眠障碍与男性不育风险显著相关，且敏感性分析显示结果稳健1。
- SD 损害男性生殖系统：对成年雄性大鼠进行 5 天的 SD 处理，采用改良多平台法构建模型。结果显示，SD 导致大鼠体重显著下降，虽然睾丸和附睾形态无明显差异，但精子质量受到严重影响，精子浓度和活力显著降低，血清睾酮水平下降，精子在附睾的转运时间也明显缩短2。
- SD 改变大鼠附睾转录组：通过批量 RNA 测序分析 SD 处理的雄性大鼠睾丸和附睾组织转录组。结果发现，SD 对附睾的影响比对睾丸更显著，在附睾不同区域（头部、体部、尾部）有大量基因差异表达，其中附睾头部 2061 个基因上调、1178 个基因下调；体部 998 个基因上调、525 个基因下调；尾部 155 个基因上调、888 个基因下调3。
- SD 对附睾尾部免疫微环境的影响：对附睾尾部组织进行基因本体（GO）分析，发现 SD 诱导的差异表达基因（DEGs）在炎症反应调节相关的生物过程中富集，且与细胞因子反应通路（如 IL-1 和 IL-17）相关的基因上调，如关键细胞因子 IL-6 上调。此外，与精子获能和运动相关的基因下调4。
- 附睾尾部 scRNA-seq 细胞类型注释：对附睾尾部进行 scRNA-seq 分析，将质控后的细胞分为 10 个细胞簇，包括成纤维细胞、主细胞、基底细胞等多种细胞类型。进一步对 T 细胞和单核细胞亚群分析发现，SD 后巨噬细胞基因表达变化最显著，且其数量增加，同时效应 CD8? T 细胞中颗粒酶（Granzyme A、B、K）表达水平显著升高5。
- SD 改变附睾尾部细胞间通讯模式：利用 CellChat 分析发现，SD 组细胞间通讯数量和强度均高于对照组，其中成纤维细胞在 SD 后与 T 细胞等的细胞间通讯增强最为明显，表明成纤维细胞在 SD 诱导的细胞间相互作用变化中起核心作用6。
- 改善睡眠减轻 SD 诱导的附睾异常表型：对 SD 处理 5 天的大鼠进行睡眠恢复实验，28 天后进行表型分析。结果显示，睡眠恢复组附睾细胞结构完整，精子密度和活力部分恢复，转录组分析也表明睡眠恢复减轻了 SD 对雄性生殖系统的负面影响7。
研究结论与讨论
该研究通过一系列实验，揭示了 SD 对男性生殖系统的损害机制。SD 会破坏附睾免疫微环境，激活免疫细胞，使细胞因子和趋化因子在附睾尾部积累，进而影响精子质量。这一研究结果与以往相关研究相互印证，进一步明确了睡眠障碍与男性不育之间的关联。同时，睡眠恢复实验表明，部分因 SD 造成的生殖系统损伤具有可逆性，这为解决睡眠障碍对男性生殖健康的影响提供了重要的理论依据，对改善男性生殖健康具有潜在的临床指导意义，尤其是对于经常面临睡眠剥夺的人群，如轮班工作者等。未来，还需要进一步研究附睾的空间免疫微环境在睡眠不足相关男性生殖功能障碍中的作用，为相关疾病的治疗和干预提供更精准的靶点和策略。
