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炎症性肠病（IBD）严重影响患者生活且肠道益生菌递送存在难题。研究人员制备 DNA 微胶囊作为益生菌运输微电机，该微电机具酸抗性、趋化性，能有效改善 DSS 诱导的小鼠结肠炎。为 IBD 治疗提供新策略。
炎症性肠病（IBD）是一种慢性炎症性疾病，严重影响着数百万人的日常生活，还会增加患肠癌的风险。其主要病理特征包括肠道微生物群失衡、免疫稳态失调以及肠道上皮屏障功能障碍。口服益生菌作为一种生物治疗方法，虽对 IBD 有治疗潜力，但在胃肠道的酸性环境中易失活，且难以精准定位到结肠炎症部位，大大限制了其治疗效果。
为了解决这些难题，同济大学的研究人员开展了一项关于制备新型益生菌递送系统的研究。他们成功制备出一种 DNA 微胶囊（EcN/CO@HAD），并将其作为益生菌运输的微电机应用于 IBD 治疗。该研究成果发表在《Nature Communications》上，为 IBD 的临床治疗带来了新的希望。
研究人员在这项研究中主要运用了以下关键技术方法：一是利用液滴微流体技术，制备出均匀的水包油（W/O）液滴，并通过紫外线照射使其中的透明质酸甲基丙烯酸酯（HAMA）和丙烯酰化修饰的富含 A/C 的寡聚物光交联，形成酸抗性 DNA 微胶囊；二是通过 16S rDNA 扩增子测序和 RNA 测序技术，分别分析肠道微生物群的变化以及结肠组织的转录组，从而深入探究微胶囊对肠道微生物群和宿主基因组的调控作用。
微流体生成酸抗性益生菌 DNA 微胶囊
研究人员基于同轴静电纺丝针的液滴微流体技术，制备出均匀的 W/O 液滴，进而获得酸抗性 DNA 微胶囊。实验表明，该微胶囊的大小可通过改变连续相的流速进行调节，且其平均直径约为 345μm。富含 A/C 的序列在不同 pH 条件下会形成 A - 基序和 i - 基序结构，使微胶囊在酸性环境下收缩，形成致密物理屏障，保护益生菌免受胃酸侵害，显著提高了益生菌在酸性环境中的存活率，如在 pH 2 和 pH 5 时，EcN 的存活率分别可达 87.7% 和 99.4%。
DNA 微胶囊作为趋化微电机用于益生菌的位点特异性运输和释放
IBD 病变部位的氧化应激可作为 EcN/CO@HAD 微胶囊趋化的吸引剂。微胶囊中的 MnCO 与周围的 ROS 发生反应，产生 CO 气体，推动微胶囊向高 ROS 浓度区域移动，使其能够作为微电机持续聚集到炎症结肠组织。此外，该微胶囊在遇到 NO 时会解体，从而实现益生菌的刺激响应性释放，在 20h 后，77.7% 的 EcN 可从微胶囊中释放出来，这表明其在向 IBD 病变部位递送益生菌方面具有巨大潜力。
体外活性分子清除、巨噬细胞极化及结肠内益生菌存活
研究发现，CO@HAD 微胶囊具有良好的细胞相容性，能够有效清除细胞内的 ROS 和 NO。同时，该微胶囊可调节巨噬细胞的极化，促进其从促炎的 M1 表型向抗炎的 M2 表型转化。在体内实验中，口服 EcN - mCherry/CO@HAD 微胶囊的小鼠，其结肠内 EcN - mCherry 的荧光强度明显高于其他对照组，这进一步证实了 DNA 微胶囊在体内能够保护益生菌，提高其在结肠内的存活率和保留率。
对 DSS 诱导的小鼠结肠炎的治疗效果
研究人员利用 DSS 诱导的小鼠结肠炎模型，评估了益生菌 DNA 微胶囊的治疗潜力。结果显示，EcN/CO@HAD 微胶囊治疗组的小鼠在体重、腹泻、粪便出血等症状方面改善最为显著，疾病活动指数（DAI）明显降低，结肠长度恢复至接近健康小鼠的水平，组织损伤和炎症明显减轻。此外，该微胶囊还能上调紧密连接蛋白 ZO - 1 的表达，保护结肠上皮细胞免受凋亡，同时降低结肠组织中的 ROS 水平，调节炎症因子的表达，促进巨噬细胞向 M2 表型极化，从而有效缓解结肠炎症状。
调节结肠组织中的肠道微生物群和宿主基因组
通过 16S rDNA 扩增子测序分析发现，EcN/CO@HAD 微胶囊能够重塑结肠炎小鼠的肠道微生物群组成和功能，使其微生物多样性和丰度恢复到接近健康组的水平。RNA 测序结果表明，微胶囊通过调节多个信号通路，如 NF - κB、PI3K - Akt、HIF - 1 等，影响相关基因的表达，进而修复肠道屏障，恢复肠道免疫稳态。
研究制备的酸抗性益生菌 DNA 微胶囊（EcN/CO@HAD），通过独特的设计实现了在胃肠道中的酸适应性保护、炎症结肠组织的趋化性运输以及刺激响应性释放益生菌。在治疗 DSS 诱导的小鼠结肠炎方面，EcN/CO@HAD 微胶囊展现出显著的疗效，能够有效改善疾病症状，修复肠道屏障，调节肠道微生物群和宿主基因组。这一研究成果为 IBD 的临床治疗提供了一种新的有效策略，也为其他类似疾病的治疗研究提供了重要的参考和借鉴，有望推动相关领域的进一步发展。
