揭秘 PI3KCA突变型雌激素受体阳性乳腺癌：FOXO3与 FOXM1的奇妙 “对话” 决定 AKT 抑制剂疗效

在雌激素受体阳性（ER+）乳腺癌中，PI3K-AKT 信号通路意义重大。为探究 PTEN 蛋白表达对 AKT 抑制剂疗效的影响，研究人员开展相关研究。结果发现 AKT-FOXO3-FOXM1轴在 ER + 乳腺癌对 AKTi 的反应中起关键作用。这为乳腺癌治疗提供新方向。

　　在乳腺癌的研究领域中，雌激素受体阳性（ER+）乳腺癌一直备受关注。其中，PI3K-AKT 信号通路如同细胞生命活动的 “指挥中枢”，掌控着细胞的生长、增殖、代谢以及生存等重要过程。大约 30 - 40% 的晚期 ER + 乳腺癌存在 PI3K^CA（编码磷酸肌醇 - 3 - 激酶 α，PI3Kα）的功能获得性突变，这一突变往往预示着患者预后不佳。同时，5 - 10% 的 ER + 乳腺癌会出现肿瘤抑制基因 PTEN 的功能丧失性突变或纯合缺失，还有 5 - 7% 的 ER + 乳腺癌存在 AKT - 1 的基因激活，这些基因改变共同促使 PI3K-AKT 信号通路在 ER + 乳腺癌中异常活跃。

针对 PI3K-AKT 信号通路进行靶向治疗，成为攻克 ER + 乳腺癌的重要策略。例如，PI3Kα 抑制剂阿尔卑利昔（alpelisib）与 ER 降解剂氟维司群（fulvestrant）联合使用，能够显著延长 PI3K^CA突变患者的无进展生存期；AKT 抑制剂卡帕塞替尼（capivasertib）与氟维司群联合，也能为更多肿瘤存在 PI3K^CA、PTEN 或 AKT - 1 改变的患者带来治疗益处。然而，PI3K-AKT 信号通路背后隐藏着复杂的调控机制，众多基因改变、辅助信号以及调节机制相互交织，影响着针对该通路的不同治疗方法的效果。其中，PTEN 蛋白就像信号通路中的 “刹车”，其表达缺失或降低会导致 PI3K 信号激活，削弱针对 PI3Kα 的药物抑制效果。此外，转录因子 FOXO₃和 FOXM₁在 PI3K-AKT 信号通路的调控中也扮演着重要角色，但它们在调节 AKT 抑制敏感性方面的作用尚未完全明确。

为了深入探索这些未知，阿斯利康（AstraZeneca）等机构的研究人员开展了一项意义重大的研究。研究人员通过分析多个数据集，发现 3 - 9% 的 ER + 乳腺癌活检样本中，PI3K^CA突变与 PTEN 基因改变同时存在，且 PTEN 半合子缺失的频率约为 18 - 25%，纯合子缺失相对较少，频率约为 3 - 9%。

在细胞系实验方面，研究人员构建了多种细胞模型。在 PI3K^CA突变且 PTEN 缺失的 ER + 乳腺癌细胞系中，PI3Kα 抑制剂阿尔卑利昔的敏感性降低，而 AKT 抑制剂卡帕塞替尼的敏感性不受影响。进一步研究发现，卡帕塞替尼治疗可下调 FOXM₁蛋白表达，抑制细胞增殖，影响细胞周期进程；而阿尔卑利昔治疗后，FOXM₁蛋白表达持续存在。这表明 FOXM₁的调节可能是判断 PI3K-AKT 通路抑制效果的关键生物标志物。

研究人员还利用患者来源的异种移植（PDX）模型进行体内实验。在 PI3K^CA突变且 PTEN 蛋白表达降低的 PDX 模型中，AKT 抑制剂卡帕塞替尼能够有效抑制肿瘤生长，而 PI3Kα 抑制剂阿尔卑利昔的效果则大打折扣。同时，联合氟维司群治疗时，卡帕塞替尼的效果依然显著，这再次验证了在 ER + 乳腺癌中，AKT 抑制剂的疗效不受 PTEN 蛋白表达的影响。

在机制研究方面，研究人员发现 AKT 可直接调控 FOXO₃-FOXM₁轴。当使用卡帕塞替尼抑制 AKT 时，FOXO₃会转移到细胞核内，抑制 FOXM₁的表达，从而发挥抗增殖作用。若 FOXO₃表达缺失，会导致对卡帕塞替尼耐药，FOXM₁持续表达，细胞增殖无法有效抑制；而敲低 FOXM₁则可恢复对卡帕塞替尼的敏感性。此外，长期使用卡帕塞替尼会使 PI3K^CA突变细胞中的 FOXM₁蛋白表达持续升高，敲低 FOXM₁后，耐药细胞的增殖能力会下降。

该研究用到的主要关键技术方法包括：分析多个公开数据集（如 METABRIC、TCGA 和 TEMPUS）研究 PI3K^CA和 PTEN 基因改变的相关性；构建多种细胞系（如 PTEN 敲除、FOXM₁敲除、FOXO₃敲除等）研究基因功能；运用患者来源的异种移植（PDX）模型和 PDX 器官 oids 进行体内和体外实验；采用 Western blot 分析、基因表达分析等技术检测蛋白和基因表达水平。

研究结果总结如下：

1. PI3K^CA和 PTEN 基因改变的相关性：通过分析多个数据集，发现 ER + 乳腺癌活检样本中，PI3K^CA突变与 PTEN 基因改变（包括突变、截断或纯合缺失）同时存在的情况较为常见，且 PTEN 半合子缺失频率较高。
2. AKT 抑制剂和 PI3Kα 抑制剂的疗效差异：在 PI3K^CA突变的 ER + 乳腺癌 PDX 模型和细胞系中，PTEN 蛋白表达降低会削弱对 PI3Kα 抑制剂的反应，但不影响 AKT 抑制剂的疗效，联合氟维司群时也是如此。
3. FOXO₃和 FOXM₁的调控作用：AKT 抑制可导致 FOXO₃核转位，抑制 FOXM₁表达，影响细胞增殖和细胞周期。FOXO₃缺失会导致对卡帕塞替尼耐药，FOXM₁过表达也会降低卡帕塞替尼疗效，而敲低 FOXM₁可恢复敏感性。
4. 长期卡帕塞替尼暴露的影响：长期使用卡帕塞替尼会使 PI3K^CA突变细胞中 FOXM₁蛋白表达升高，敲低 FOXM₁可降低耐药细胞的增殖能力。

研究结论和讨论部分表明，该研究揭示了 PI3Kα 和 AKT 在 PI3K^CA改变的 ER + 乳腺癌中的直接关系，信号通路汇聚于 AKT 依赖的 FOXO₃-FOXM₁轴，这一轴是对通路抑制的关键反应。同时，研究强调了进一步关注 PI3K^CA改变的 ER + 乳腺癌中 PTEN 蛋白状态的重要性，因为它会影响治疗反应。此外，FOXO₃和 FOXM₁可作为预测 ER + 乳腺癌对 PI3K-AKT 通路抑制剂耐药或敏感的生物标志物，为临床治疗提供了新的潜在靶点和指导方向，有助于开发更精准有效的乳腺癌治疗策略。该研究成果发表在《npj Breast Cancer》上，为乳腺癌研究领域增添了重要的理论依据和实践指导。