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脓毒症相关急性呼吸窘迫综合征（ARDS）死亡率高且异质性强，现有治疗效果不佳。研究人员分析患者血液转录组和临床数据，发现乳酸化活性异质性显著，确定 6 个关键标志物。这为疾病分层和个性化治疗提供依据，助力临床实践。
脓毒症相关急性呼吸窘迫综合征（Sepsis-associated acute respiratory distress syndrome，ARDS）是一种令人谈之色变的疾病，它的发病率和死亡率都居高不下，就像隐藏在患者健康道路上的 “夺命杀手”。这种疾病具有高度的异质性，不同患者的临床表现、生理特征和生物学特性差异很大，这使得临床治疗面临诸多挑战。过去针对它的药物临床试验常常失败，很大程度上就是因为这种异质性，就好比用一把钥匙去开无数把不同的锁，成功的概率极低。
乳酸，这个曾经被认为只是代谢 “副产品” 的物质，如今却逐渐崭露头角。近年来的研究发现，它在炎症反应中扮演着重要角色，还是脓毒症的预测生物标志物。更值得关注的是，乳酸化作为一种新发现的蛋白质翻译后修饰方式，类似于乙酰化，它是乳酸附着在蛋白质的赖氨酸残基上，在两种酶（乳酸化酶和去乳酸化酶）的催化下发生，进而参与到基因转录、代谢、炎症等多种生理和病理过程中。在脓毒症和脓毒症诱导的肺损伤研究领域，乳酸化也开始受到越来越多的关注，这不禁让人猜想，它是否能成为攻克脓毒症相关 ARDS 的关键 “密码” 呢？
为了深入探索这个问题，南华大学附属第一医院的研究人员勇挑重担，开展了一项极具意义的研究。他们希望通过研究，找出脓毒症相关 ARDS 患者基于乳酸化的不同表型，并确定相关的分子生物标志物，从而为这种复杂疾病的治疗开辟新的道路。
研究人员从 GSE32707 数据集选取了 31 例脓毒症相关 ARDS 患者的全血样本，对其转录组数据进行分析。他们运用了多种关键技术方法：通过单样本基因集变异分析（single-sample gene set variation analysis，ssGSVA）估算乳酸化活性得分；利用 k - 均值聚类算法和 NbClust 分析确定样本的聚类情况；借助京都基因与基因组百科全书（Kyoto Encyclopedia of Genes and Genomes，KEGG）通路分析、药物敏感性预测、免疫细胞浸润分析等手段，全面深入地探究不同乳酸化表型的特征；还运用机器学习算法筛选出关键基因，进而确定分子生物标志物。
乳酸化活性在脓毒症相关 ARDS 患者血液样本中的分布情况
研究人员计算出每个样本的乳酸化活性得分后发现，脓毒症相关 ARDS 患者血液样本的乳酸化活性存在显著的异质性。通过聚类分析，他们将样本分为低乳酸化活性和高乳酸化活性两种表型，并利用主成分分析（Principal component analysis，PCA）验证了分组的可靠性。进一步的差异表达分析确定了两种表型之间大量差异表达的基因，这些基因可能与脓毒症相关 ARDS 进展过程中的乳酸化修饰有关。
高、低乳酸化活性表型的临床特征和结局差异
对比两种乳酸化亚型患者的临床特征发现，在性别、年龄和种族方面没有显著差异，但高乳酸化活性患者的住院时间明显更长，急性生理学与慢性健康状况评分系统 Ⅱ（Acute Physiology and Chronic Health Evaluation Ⅱ，APACHE Ⅱ）得分更高，28 天和 1 年死亡率也显著高于低乳酸化活性患者。这表明乳酸化活性表型与疾病严重程度和患者预后密切相关，高乳酸化活性的患者似乎面临着更糟糕的健康结局。
两种乳酸化活性表型的信号通路和药物反应差异
KEGG 通路分析显示，高、低乳酸化活性表型在多个信号通路的活性上存在显著差异。例如，转化生长因子 -β（TGF-β）信号通路等在高乳酸化活性表型中更活跃，而与神经退行性疾病相关的通路等在低乳酸化活性表型中活性更高。在药物敏感性方面，两种表型也表现出明显的异质性，不同的药物对两种表型的半数抑制浓度（IC50）不同，这意味着针对不同乳酸化表型的患者，可能需要选择不同的药物进行治疗。
两种乳酸化活性表型的循环免疫细胞差异
研究人员对免疫细胞群体的丰度进行检测，发现循环免疫细胞在两种表型中存在复杂的相互作用。M1 巨噬细胞和 T 滤泡辅助细胞在低乳酸化活性表型中更为丰富，而初始 CD4? T 细胞在高乳酸化活性表型中含量更高，这体现了两种表型在循环免疫细胞群体上的显著差异。
区分两种乳酸化活性表型的分类模型建立
研究人员建立了四种分类模型（LogitBoost、随机森林、支持向量机、朴素贝叶斯）来区分两种乳酸化活性表型，这些模型都具有较高的判别准确性。通过交叉分析从四个模型中提取的特征基因，研究人员确定了六个候选分子生物标志物：醛缩酶 B（ALDOB）、含有 TCP1 的伴侣蛋白亚基 5（CCT5）、E1A 结合蛋白 P300（EP300）、血小板型磷酸果糖激酶 - 1（PFKP）、肽基脯氨酰异构酶 A（PPIA）和沉默调节蛋白 1（SIRT1）。
候选生物标志物的验证及与循环免疫细胞的相关性
这六个候选分子生物标志物在高乳酸化活性表型中的表达明显高于低乳酸化活性表型，受试者工作特征曲线（ROC）分析表明它们能准确区分两种表型。进一步分析发现，这些生物标志物的表达与循环免疫细胞的丰度密切相关，它们与 M1 巨噬细胞和 T 滤泡辅助细胞呈负相关，与初始 CD4? T 细胞呈正相关，这暗示了它们在调节脓毒症相关 ARDS 全身炎症反应中的重要作用。
在研究结论部分，此次研究成功将脓毒症相关 ARDS 分为低乳酸化和高乳酸化两种表型，它们在转录模式、信号通路、药物敏感性和免疫浸润等方面都存在明显差异。研究还确定了六个关键分子生物标志物，这些发现为脓毒症相关 ARDS 的治疗提供了新的靶点，有助于实现更精准的患者分层，推动个性化治疗策略的发展。不过研究也存在一些局限性，比如样本量较小、基因表达的可重复性有待验证、分子生物标志物的床边检测难以实现等，但这也为后续研究指明了方向。总体而言，这项发表在《Scientific Reports》上的研究成果，为脓毒症相关 ARDS 的研究和治疗带来了新的曙光，有望在未来显著改善患者的预后。
