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青光眼是全球不可逆失明的主要原因，原发性开角型青光眼（POAG）发病机制不明。研究人员开展 SGLT2 抑制剂对 POAG 风险影响的孟德尔随机化研究，发现 SGLT2 抑制可降低 POAG 风险，部分通过舒张压介导，为 POAG 治疗提供新方向。
青光眼，这个 “视力的隐形杀手”，正悄无声息地威胁着全球无数人的视觉健康。它是一种渐进性的视神经病变，是导致不可逆失明的首要原因。其中，原发性开角型青光眼（POAG）最为常见 ，可它的生物学基础却如同隐藏在迷雾中，至今尚未被完全揭开。目前，降低眼压是治疗 POAG 的主要手段，但常用的局部眼药水治疗需要患者终身坚持使用，还会带来不少眼部副作用，对于眼压不高的青光眼患者更是束手无策。同时，像 2 型糖尿病（T2DM）等全身性疾病，也与青光眼性视神经损伤有着千丝万缕的联系，这使得 POAG 的防治变得更加复杂。
在这样的困境下，一种新型的抗糖尿病药物 —— 钠 - 葡萄糖协同转运蛋白 2 抑制剂（SGLT2i）进入了研究人员的视野。它不仅能降低血糖，还有降低血压、调节脂质代谢、减轻肥胖以及缓解组织氧化应激和炎症等多种功效。此前已有研究暗示，SGLT2i 可能对降低青光眼风险有帮助，但由于相关临床证据有限，其与 POAG 之间的因果关系以及潜在机制依旧成谜。
为了破解这些难题，来自吉林大学第二医院眼科、山东大学附属儿童医院眼科以及吉林大学第一医院神经内科和神经科学中心的研究人员展开了深入探究。他们的研究成果发表在《Scientific Reports》上，为 POAG 的防治带来了新的曙光。
研究人员采用了孟德尔随机化（MR）研究方法，这是一种利用遗传变异作为工具变量来进行因果推断的流行病学新方法，就像给研究装上了 “精准导航”，能有效减少混杂因素和反向因果关系的干扰。
在研究过程中，他们首先从多个大型基因组 - 全基因组关联研究（GWAS）数据集中精心挑选与 SGLT2 抑制相关的遗传变异作为工具变量。例如，通过分析基因型 - 组织表达（GTEx）项目和 eQTLGen 联盟的数据，找出与编码 SGLT2 的 SLC5A2 基因表达相关的单核苷酸多态性（SNPs） ，再经过多轮筛选和验证，最终确定了 10 个用于后续分析的 SNPs。
随后，研究人员分别从 FinnGen R11 研究联盟和 Zhou 等人的研究中获取 POAG 的遗传汇总数据，并收集了 6 种青光眼内表型的 GWAS 汇总数据。在此基础上，运用 4 种 MR 技术，包括逆方差加权（IVW）、加权中位数、MR - Egger 和最大似然法，深入评估 SGLT2 抑制与 POAG 之间的因果关系。同时，为了进一步探究潜在机制，还进行了中介分析。
研究结果令人振奋。在发现阶段和验证阶段，MR 分析均表明，基因预测的 SGLT2 抑制与 POAG 风险降低显著相关（发现阶段：OR = 0.28；95% CI：0.12 - 0.63；P=2.22×10?3 ；验证阶段：OR = 0.45；95% CI：0.24 - 0.84；P=0.013 ）。这意味着，SGLT2 抑制就像是给 POAG 的发生上了一把 “锁”，能有效降低患病风险。
而且，SGLT2 抑制还与青光眼内表型的改善密切相关。它能使视神经杯面积减小（OR = 0.78；95% CI：0.70 - 0.88；P=2.47×10?5 ），垂直杯盘比降低（OR = 0.90；95% CI：0.84 - 0.96；P=1.48×10?3 ），视神经盘面积增大（OR = 1.24；95% CI：1.02 - 1.52；P=0.033 ） ，这些变化都表明它有助于减少视神经损伤。
在探究 SGLT2 抑制影响 POAG 风险的机制时，研究人员发现，血糖相关性状与 POAG 风险存在关联。基因预测的糖化血红蛋白（HbA1c）水平在发现阶段与 POAG 风险增加显著相关，空腹血糖水平在验证阶段与 POAG 风险增加显著相关，这提示 SGLT2 抑制对 POAG 的保护作用可能与它的降糖效果有关。
进一步的中介分析显示，舒张压（DBP）在 SGLT2 抑制降低 POAG 风险的过程中起到了部分中介作用，中介比例为 4.8%（95% CI：0.3 - 9.9%）。也就是说，SGLT2 抑制通过降低舒张压，在一定程度上降低了 POAG 的风险。
这项研究意义重大。它首次从基因层面证实了 SGLT2 抑制与 POAG 风险之间的因果关系，为 POAG 的防治提供了全新的潜在治疗靶点。这意味着，未来 SGLT2i 或许有望成为 POAG 治疗的新选择，尤其是对于那些合并全身性疾病的患者，它可能在降低 POAG 风险的同时，还能带来全身性的益处。
不过，研究也存在一些局限性。例如，工具变量的选择可能无法完全反映 SGLT2 抑制剂的精确临床治疗效果；研究结果中 SGLT2 抑制与 POAG 的关联强度较高，可能与研究方法有关；研究人群主要是欧洲血统，其研究结果在不同种族中的普遍适用性还需进一步验证等。
尽管如此，该研究依旧为青光眼领域的研究开辟了新的道路。未来，研究人员可以在此基础上，开展更多大规模、多中心、跨种族的研究，进一步验证 SGLT2i 在 POAG 防治中的作用，探索其最佳使用方案，为青光眼患者带来更多的希望和光明。
