编辑推荐：
这篇综述聚焦急性高原病与肠道微生态。急性高原缺氧会破坏肠道微生态平衡，引发肠道屏障损伤、菌群失调等问题，影响人体健康。文中探讨了其发病机制，并提出基于调节肠道微生态的防治策略，为预防和治疗急性高原病提供新思路。
急性高原缺氧对肠道微生态的影响
在高原地区，低气压、低氧的环境会让人体迅速暴露在独特环境中，血液氧饱和度下降，进而引发一系列被统称为急性高原病的生理变化，像急性高山病（AMS）、高原脑水肿、高原肺水肿等，严重威胁人们的健康12。
肠道作为人体最大的微生物栖息地，里面居住着数万亿的微生物，也就是微生物组。这些微生物和人体相互依存，维持着肠道微生态的平衡。肠道屏障就像是一道坚固的防线，由免疫和非免疫成分组成，其中上皮屏障是非常关键的非免疫部分，它对维持人体健康、防止组织损伤和疾病发生至关重要3。
然而，急性高原缺氧就像一个不速之客，打乱了肠道微生态的平静。在海拔超过 2500 米的地方，人们常常会出现厌食、消化不良、恶心、呕吐等胃肠道症状，这些症状和低气压缺氧导致的肠道微生物失调脱不了干系。急性高原缺氧破坏了肠道微生态的平衡，让肠道屏障的完整性受损，肠道菌群也开始失调4。
具体来看，肠道菌群失调时，肠道微生物的多样性会减少，优势菌群的比例发生变化，条件致病菌也会增多。比如，有研究发现，15 名士兵在高原环境下，粪便中的厌氧菌数量大幅增加，需氧菌数量明显减少。而且，在模拟不同海拔的低压缺氧实验中也发现，缺氧会直接抑制需氧菌的代谢，让它们的数量减少，同时厌氧菌数量大幅上升，这就破坏了微生物的定植和生态平衡5。
肠道屏障也在急性高原缺氧的冲击下受到严重影响。缺氧会让肠道上皮细胞的紧密连接蛋白表达减少，肠道上皮结构被破坏，肠道黏膜的通透性增加。这是因为缺氧会降低血氧水平，使交感神经兴奋，导致内脏血管收缩，肠道的血液供应减少，进而造成局部组织缺氧和氧化应激，损伤肠道上皮细胞，破坏紧密连接蛋白复合物。就像在大鼠实验中观察到的那样，低压缺氧环境会严重损伤肠道上皮和绒毛6。
此外，急性高原缺氧还会干扰肠道相关淋巴组织的功能，打破肠道局部免疫系统的平衡。这会导致炎症因子分泌异常、免疫细胞功能改变、肠道黏膜免疫功能下降。缺氧状态下肠道菌群的失调，会改变肠道内有益菌和致病菌的平衡，引发持续的炎症反应。而且，肠道微生物多样性的降低会让致病菌和真菌更容易附着在肠道黏膜上皮，增加肠道通透性，触发免疫反应，最终导致炎症发生7。
急性高原缺氧诱导肠道微生态失衡的机制
急性高原缺氧让肠道上皮细胞陷入缺氧环境，这对肠道微生物群落产生了负面影响，打乱了它们的代谢和群落结构。缺氧会引发组织适应低氧条件的免疫反应，进而导致肠道屏障受损，最终造成肠道微生态失衡8。
肠道微生物生存所需要的氧气主要来自血液循环，这些氧气从组织扩散到肠腔，在肠道纵轴上形成一个氧气梯度。研究表明，肠道菌群，无论是厌氧菌还是需氧菌群落，都在维持肠道的厌氧环境中发挥着重要作用。而高原的低氧环境会影响微生物的定植和生态平衡，可能是因为低氧环境直接干扰了微生物的生存条件和它们之间的相互作用，导致菌群失调。同时，急性高原缺氧还会影响酶的活性，进而影响微生物的代谢过程910。
肠道屏障作为人体内部平衡的重要防线，由多个部分组成，从肠腔到基底外侧，包括肠道菌群、黏液层、单层上皮细胞和固有层中的免疫细胞等。在正常生理条件下，这一多层结构能够有效地发挥肠道屏障的功能11。
但急性高原缺氧却能严重损害肠道屏障功能。低气压缺氧会导致局部组织缺氧、能量耗尽和组织酸中毒，直接损伤肠道上皮细胞，破坏紧密连接蛋白复合物，就像缺血再灌注损伤一样。而且，缺氧会增加诱导型一氧化氮合酶（iNOS）的表达，使一氧化氮（NO）生成过多。在高原缺氧的炎症状态下，iNOS 表达上调，过多的 NO 会与活性氧物种反应生成过氧亚硝酸盐，这是一种强氧化剂，会加剧缺血再灌注损伤，破坏肠道上皮的完整性，干扰紧密连接，导致肠道屏障功能障碍1213。
炎症反应和免疫失衡在缺氧诱导的肠道屏障损伤中也起着关键作用。肠道通透性增加会使内毒素移位，通过 Toll 样受体 4 激活先天免疫细胞，释放促炎细胞因子，这些细胞因子会破坏紧密连接蛋白，进一步增加肠道通透性。促炎和抗炎细胞因子之间的失衡会加重肠道黏膜损伤。此外，细菌移位作为屏障功能受损的一个重要后果，会引发全身炎症反应，可能导致急性高原病的发生131415。
基于肠道微生态调节的急性高原病防治策略
当人们快速从低海拔地区上升到高海拔（≥2500 米）地区，或者在短时间内从平原进入高原地区时，身体可能会因为无法适应低气压、低氧的环境而出现组织缺氧的情况，严重时会引发急性高山病、高原肺水肿或高原脑水肿。这些病症通常在到达高原后的几个小时到五天内出现，严重程度各不相同，所以开发针对高原缺氧相关疾病的治疗和预防策略至关重要16。
调节肠道菌群来缓解急性高山病的策略，考虑到了缺氧对肠道环境的影响，重点在于维持肠道的平衡，减轻缺氧带来的损伤。其中，益生菌和益生元的干预是调节肠道菌群的重要手段。像双歧杆菌、乳酸杆菌这样的益生菌，在缺氧环境下能优化肠道微生物组成，维持肠道 pH 平衡，抑制病原体繁殖，降低炎症标记物水平，改善胃肠道屏障功能。益生元，比如低聚果糖，能为益生菌提供营养，帮助它们在肠道定植，协同调节肠道菌群。研究发现，复合益生菌、益生元和合生元的干预，能显著减轻高原环境诱导的大鼠病理性心脏肥大。益生元还能通过改善肠道黏膜屏障的形态和功能，降低炎症细胞因子和趋化因子的水平，提高暴露在低压缺氧环境下大鼠的胃肠道屏障功能17。
不过，虽然益生菌、益生元和合生素在调节肠道菌群、缓解急性高原病方面很有潜力，但在实际应用中还面临一些挑战。比如，不同的益生菌菌株功能各不相同，不是所有菌株都适合高原环境，所以需要筛选合适的菌株；它们在人体内的定植效果会受到宿主肠道菌群组成、饮食习惯、免疫状态、肠道 pH 值和胆汁酸水平等多种因素的影响；而且不同个体对肠道菌群干预的反应也存在差异；长期使用的效果和安全性还需要进一步研究；另外，针对不同人群、海拔高度和疾病严重程度，还需要优化剂量和给药方案18。
保护肠道屏障对维持肠道平衡、应对高原缺氧环境也非常重要。高原缺氧会破坏肠道屏障，扰乱肠道微生物的平衡，增加肠道通透性，促使有害物质和细菌移位，引发炎症。丁酸作为肠道细菌发酵膳食纤维产生的主要短链脂肪酸（SCFAs）之一，是结肠细胞的主要能量来源，它能通过线粒体氧化磷酸化产生 ATP，支持细胞的各种功能。除此之外，丁酸还能促进结肠细胞的增殖和分化，维持肠道屏障的完整性，发挥抗炎作用。比如，丁酸可以通过多种机制来维持屏障完整性，包括促进结肠细胞的增殖和分化、维持肠道上皮的完整性、调节肠道微环境的 pH 值、增强屏障功能和抑制炎症等19。
但丁酸在体内代谢很快，在疾病状态下其水平可能会下降，这限制了它的临床应用。为了解决这个问题，人们开发了 4 - 甲基 - 2 - 戊基丁酸，这是一种结构与丁酸类似的丁酸模拟物和支链脂肪酸，它能更有效、更持久地稳定缺氧诱导因子（HIF），激活 HIF 靶基因的表达，为维持急性高原缺氧下的肠道平衡提供了新的治疗途径20。
针对高原缺氧的生理后果，关键的治疗策略还包括纠正碱中毒、减轻炎症和对抗氧化应激。乙酰唑胺是美国食品药品监督管理局推荐用于预防和治疗急性高山病的一线药物，它主要通过抑制碳酸酐酶，减少肾脏对碳酸氢盐的重吸收，降低循环中的碳酸氢盐水平，纠正因过度通气导致的呼吸性碱中毒，对治疗与海拔相关的疾病，尤其是缓解高原缺氧引起的过度通气性呼吸性碱中毒非常重要。而且，除了纠正碱中毒，有证据表明乙酰唑胺还可能具有抗炎和降低肠道通透性的作用，通过刺激呼吸、提高动脉血氧张力和减少脑脊液生成，改善血脑屏障的离子运输，从而缓解缺氧症状21。
地塞米松是一种合成糖皮质激素，具有很强的抗炎特性，它能抑制炎症介质的合成和释放，降低血管通透性，减轻细胞水肿，抑制炎症反应。研究显示，地塞米松还能增强肠道上皮细胞中 Claudin-4 的表达，有助于降低肠道通透性。不过，由于它可能有一些不良反应，通常用于治疗中重度高原疾病21。
维生素 C 和 E 等抗氧化剂，能通过清除活性氧物种，减轻对包括肠道在内的各种组织的氧化损伤22。
快速上升是急性高原病的一个主要危险因素，所以逐渐上升仍然是最有效的预防措施。在海拔上升超过 2500 - 3000 米时，每 3 - 4 天应该安排一天休息时间。“分段上升”，也就是在到达目标海拔之前先在中等海拔地区停留一段时间，能增强身体的生理反应，降低急性高原病的发生率。虽然避免上升后过度劳累是常见的做法，但关于其对急性高山病风险的影响，研究结果并不一致。不过，适度的有氧运动可以提高身体对缺氧的适应能力，增加肠道血流量，减少缺氧对肠道的损伤。多吃富含抗氧化剂的食物，比如新鲜水果、蔬菜和坚果，能增强身体的抗氧化防御能力。补充益生菌有助于维持肠道菌群平衡，避免高脂肪、高蛋白饮食则可以减轻肠道的氧化应激232425。
结论
综合现有的研究可以发现，急性高原缺氧会严重破坏肠道的平衡。高原的低气压、低氧环境是导致肠道屏障损伤和肠道菌群失调的关键因素，进而对肠道健康产生负面影响。在急性高原环境中，肠道屏障的破坏表现为黏膜通透性增加和上皮结构改变。同时，缺氧会引起肠道微生物组成的变化，打破需氧菌和厌氧菌之间的平衡，使机会性病原体的数量大幅增加。这些微生物失衡会降低消化和营养吸收的效率，削弱肠道屏障功能，增加感染的风险。肠道屏障破坏和肠道菌群失调共同作用，促进了高原病的发生和发展。因此，维持肠道平衡的干预措施对于应对急性高原缺氧至关重要。预防策略包括逐渐上升、适度有氧运动和补充益生菌等。在急性缺氧发作时，通过调节肠道菌群和保护肠道屏障功能来维持肠道平衡，可以减轻缺氧对胃肠道的损伤2627。
尽管我们对急性高原缺氧破坏肠道平衡的机制有了越来越多的了解，但仍有许多具体过程有待进一步阐明和研究。未来的研究应该重点关注以下几个方面：一是慢性缺氧对肠道菌群的动态影响，包括肠道微生物组成和代谢物谱随时间的变化，以及海拔高度、个体差异和生活方式的影响；二是慢性缺氧与肠道疾病之间的联系，阐明潜在的发病机制；三是缺氧条件下肠道菌群与药物代谢之间的相互作用，评估其对药物疗效和毒性的影响；四是探索调节肠道平衡在急性和慢性高原适应中的治疗潜力，通过临床试验验证其有效性和安全性28。
此外，虽然针对肠道菌群的干预措施（如益生菌、益生元和合生元）前景广阔，但仍然面临一些挑战，如菌株选择、定植效果、个体差异、长期效果和安全性，以及剂量和给药方案等问题。未来的研究需要解决这些挑战，例如筛选和优化具有特定功能的菌株，采用包封技术提高菌株的存活率，设计个性化的干预措施等28。
未来的研究还应该优先将多组学方法（如宏基因组学、代谢组学、转录组学和蛋白质组学）与精细的动物模型相结合，系统地剖析高原环境影响肠道菌群和代谢物变化的分子机制，探索不同条件下微生物的功能变化和代谢过程。同时，需要开展高质量的人体研究，评估不同人群对高原的适应性，制定个性化的肠道健康策略，最终保障登山者和高原旅行者的肠道健康，有效预防和管理急性和慢性高原适应问题29。
