ZBP1 感知剪接体应激的新机制：Z-RNA:DNA 杂交体识别开启细胞死亡通路

为探究产生 Z 型核酸（Z-NAs）并激活 ZBP1 信号通路的生理条件，研究人员开发探针 Zα-mFc 开展相关研究。结果发现抑制剪接体可致 Z-RNA:DNA 杂交体积累激活 ZBP1，引发细胞死亡。该成果揭示了剪接体新作用，意义重大。

　　Z-DNA 结合蛋白 1（ZBP1，也称为 DAI 或 DLM-1）通过识别左旋双螺旋核酸（包括 Z-RNA 和 Z-DNA）来调节细胞死亡和炎症。然而，产生 Z 型核酸（Z-NAs）并激活 ZBP1 依赖的信号通路的生理条件在很大程度上仍是未知的。

在这项研究中，研究人员开发了一种探针 Zα-mFc，它可以特异性地检测 Z-DNA 和 Z-RNA。利用这个探针，研究人员发现抑制剪接体（spliceosome）会导致 Z-RNA:DNA 杂交体在细胞核中积累。ZBP1 通过其 Zα 结构域感知这些杂交体，进而在哺乳动物细胞中引发细胞凋亡（apoptosis）和坏死性凋亡（necroptosis）。

此外，研究人员解析了人或小鼠 Zα₁结构域与 6 碱基对 RNA:DNA 杂交体复合的晶体结构，结果显示该 RNA:DNA 杂交体呈左旋构象。研究结果表明，剪接体起着防止 Z-RNA:DNA 杂交体积累的检查点作用，而 Z-RNA:DNA 杂交体可能作为内源性配体，激活 ZBP1 依赖的细胞死亡通路。