肥胖表型出现前的基因预测标记：跨物种特异性基因集的鉴定与验证

本研究针对肥胖早期预测的临床需求，通过建立两种小鼠模型（先天肥胖易感性队列和母体营养应激模型），结合多组学分析发现197个在肥胖表型出现前即呈现差异表达的基因标志物。研究人员采用PLS-DA（偏最小二乘判别分析）和MINT-PLSDA（多数据集整合分析）技术，证实该基因集能跨物种（小鼠/人类）、性别和脂肪库位置（皮下/内脏）有效区分肥胖易感个体，为代谢疾病的早期诊断提供了新型分子靶标。

　　

代谢疾病已成为全球健康危机，其中肥胖及其并发症每年导致数百万人死亡。尽管已知遗传和环境影响共同导致肥胖，但临床上面临两大困境：一是现有遗传标记仅能解释不足5%的肥胖病例；二是当体重超标等表型出现时，代谢损伤往往已不可逆。更棘手的是，同类群体会对相同饮食干预产生截然不同的代谢反应——部分个体发展为严重肥胖，另一些则保持代谢健康，这种差异在表型出现前无法通过常规检测预测。

法国国家农业食品与环境研究院(INRAE)的Céline Jousse和Pierre Fafournoux团队在《iScience》发表的研究，通过创新性实验设计破解了这一难题。研究人员建立了两大模型系统：先天易感性模型（27只遗传背景一致的BALB/c雄性小鼠）揭示自然变异，母体营养应激模型（低蛋白或高脂饮食干预孕鼠）模拟发育起源的代谢编程。通过高脂饮食(HFD)挑战结合时序采样，对白色脂肪组织(WAT)进行转录组分析，最终鉴定出197个跨物种保守的预测性基因标志物。

关键技术包括：1）多时间点脂肪组织活检（表型出现前T₀和18周HFD干预后T₁₈）；2）基于PLS-DA的基因筛选（VIP评分>1.5）；3）整合7组跨物种数据集（4组人类WAT转录组）的MINT多变量分析；4）OGTT（口服葡萄糖耐量试验）和体成分监测（EchoMRI）。

主要研究结果

先天肥胖易感性存在显著个体差异
通过18周HFD干预，27只遗传相同的雄性小鼠自然分化为抗性(R)、中间(I)和易感(P)三组（p<0.0001）。关键发现是：表型出现前的基线体重、脂肪量等参数无法预测后续肥胖程度（PLS-DA permutation test p>0.05），但pgWAT（腹膜后脂肪）的3387个差异基因已呈现分组特异性表达模式。

母体营养应激决定代谢命运
妊娠期低蛋白饮食(LPD)使子代获得HFD抵抗性（体重增幅降低50%，p<0.01），而哺乳期高脂饮食(HFD)则导致子代肥胖易感性（AUC_OGTT升高21%）。RNA-seq分析发现1889个预测基因在5月龄未干预子代中即出现差异，证实发育编程的持久影响。

跨物种验证的核心基因标记
整合分析锁定197个保守基因，其中Glul（谷氨酰胺合成酶）、Sfrp4（分泌型卷曲相关蛋白4）和Itih5（间α胰蛋白酶抑制剂H5）位列前三。人类数据集验证显示，该标记在皮下/内脏WAT中均具有诊断效力（AUC=0.818），且不受性别、年龄干扰。

表观遗传机制的潜在作用
研究发现组蛋白去乙酰化酶HDAC9和去甲基化酶PHF8等表观调控因子入选预测基因集，提示早期代谢印记可能通过染色质修饰永久改变基因表达模式。

这项研究开创性地证实：脂肪组织的基因表达模式可作为肥胖发展的"分子预警系统"。其临床价值在于：1）突破现有遗传标记的局限性，提供更全面的风险评估；2）使干预窗口期大幅提前至表型出现前；3）为个性化医疗提供新靶点——例如SFRP4作为Wnt信号调节剂，可能成为逆转代谢编程的干预节点。未来研究需进一步阐明这些基因标记是否响应生活方式干预，以及能否通过循环生物标志物实现无创检测。