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癌症免疫疗法虽有变革意义，但患者响应率低。研究人员开展了活体内原位聚合物合成用于癌症免疫治疗的研究。结果表明，该方法在多方面展现优势，这为克服传统疗法局限、提升疗效带来新希望。
免疫疗法的出现，为癌症患者带来了新的曙光。它巧妙地调动人体自身的免疫系统，如同训练有素的军队，精准地识别并攻击癌细胞。不过，现实却给这一疗法泼了冷水。在实际应用中，免疫疗法常常遭遇诸多难题。肿瘤细胞好似狡猾的 “伪装者”，免疫原性极低，很难引发免疫系统的强烈反应；抗原呈递细胞（APCs）也像是掉了链子的 “快递员”，在传递抗原信息时效率低下；T 细胞的激活也不顺利，就像汽车打不着火，无法全力发挥抗癌作用；而肿瘤微环境（TME）更是一个充满 “陷阱” 的地方，它处于免疫抑制状态，严重阻碍免疫细胞的 “进攻”，让肿瘤细胞得以逃避免疫系统的监视。这些问题极大地限制了免疫疗法的疗效，使得众多患者难以从中获得理想的治疗效果。
为了突破这些困境，华南理工大学生物科学与生物工程学院的研究人员开展了一项极具创新性的研究 —— 在活体内进行原位聚合物合成用于癌症免疫治疗。经过深入探索，他们发现原位聚合物合成能够产生多功能免疫调节剂，增强肿瘤细胞的免疫原性，还能调节细胞器功能、促进抗原呈递等。这一研究成果为癌症免疫治疗开辟了新的方向，有望大幅提升治疗效果，在《Cell Biomaterials》杂志上发表后，引起了广泛关注。
在研究过程中，研究人员运用了多种关键技术方法。他们借助纳米技术，实现了在细胞内、细胞表面、肿瘤微环境和皮下组织的原位聚合物合成。例如，利用纳米颗粒将单体输送到特定部位，使其在相应环境下发生聚合反应。同时，还采用了光触发、酶触发等多种刺激响应机制，精确控制聚合物的合成和功能发挥。
细胞内环境中的聚合物合成
研究人员发现，细胞内聚合能够生成多种功能性合成聚合物。通过抵抗外排机制，这些聚合物可以长时间保留在细胞内，稳定细胞结构。在增强肿瘤免疫原性方面，研究人员利用原位聚合技术诱导肿瘤细胞发生免疫原性死亡（ICD） 。像通过光触发 L - 半胱氨酸和 2 - 氰基苯并噻唑（CBT）的缩聚反应，产生的聚（荧光素）聚集体能诱导 ICD，增强抗肿瘤免疫力；利用近红外（NIR）光照射工程益生菌大肠杆菌 Nissle 1917（EcN）表达酪氨酸酶，使酪氨酸原位氧化聚合生成黑色素，不仅具备强大的光热性能，还能促进树突状细胞（DC）成熟和细胞毒性 T 细胞启动，有效抑制肿瘤生长和复发。
在增加免疫调节剂的保留时间上，研究人员设计了纳米颗粒制剂，通过近红外 II（NIR - II）光触发细胞内聚合，抑制顺铂外排，将化疗和免疫疗法相结合，提高治疗效果。此外，细胞内原位聚合物合成还能促进抗原呈递，通过捕获肿瘤抗原，增强抗原与 APCs 的相互作用。比如，利用功能性三肽 Asp - Phe - Tyr（DFY）在酪氨酸酶催化下聚合，形成能捕获肿瘤蛋白的微纤维，被 APCs 有效吞噬，激活先天免疫反应。而且，通过在 DC 内进行细胞内水凝胶化，将其转化为人工 APCs（aAPCs），能支持肽抗原交换，调节 T 细胞反应，促进 T 细胞扩增。
细胞表面的聚合物合成
细胞表面工程是调节细胞行为的有力策略。在调节免疫抑制性 TME 方面，研究人员开发了肽衍生物，通过酶指导的自组装（EISA）和表面诱导自组装，使纳米材料在细胞膜上的程序性死亡配体 1（PD - L1）周围自组装，促进 PD - L1 通过蛋白酶体途径降解，降低其表达水平，重塑免疫抑制性 TME。
在肿瘤细胞免疫治疗方面，利用聚合物对肿瘤细胞进行工程改造是重要的研究方向。通过原位聚合构建全肿瘤细胞疫苗（WTCVs），可以增强其免疫原性和功能。如通过蛋白质催化的二氧化硅缩合过程，在肿瘤细胞表面形成纳米二氧化硅层，制备的 WTCVs 能保留肿瘤抗原，并可修饰病原体相关分子模式（PAMPs），增强免疫反应；还有通过两步组装法在肿瘤细胞上构建笼子，制备的 WTCVs 具有预防和治疗黑色素瘤的功效。
细菌疗法也借助原位聚合得到发展。研究人员通过多巴胺的氧化和自聚合，在细菌表面共沉积 aPD - 1 和 S1 蛋白，或在细菌表面锚定 aPD - 1 抗体，构建具有免疫活性的纳米表面，实现精确的时空治疗，增强抗肿瘤反应。
肿瘤微环境中的聚合物合成
肿瘤微环境具有缺氧、酸性 pH、活性氧（ROS）水平升高等独特特征，研究人员充分利用这些特性开展原位聚合研究。通过纳米隔室限制聚合，在肿瘤部位实现高效的近红外 II 光声成像引导的光热免疫治疗（PTI） 。利用肿瘤微环境中过氧化氢（H?O?）过表达引发氧化聚合，生成具有近红外 II 吸收特性的聚合物，通过光热作用诱导 ICD，增强肿瘤细胞免疫原性。
通过光触发肿瘤内凝胶化系统，将光敏剂修饰的过氧化氢酶（CAT）与聚乙二醇二丙烯酸酯（PEGDA）结合，形成的水凝胶能保留光敏剂 Ce6 和 CAT。在光照下，Ce6 产生 ROS 引发水凝胶形成，同时 CAT 分解 H?O?产生氧气，缓解肿瘤缺氧，增强光动力疗法（PDT）疗效，多次激活免疫系统，与抗细胞毒性 T 淋巴细胞抗原 4（a - CTLA4）检查点阻断联合使用，实现高效的光免疫治疗。
利用肿瘤内聚合来保留免疫调节剂，改善缺氧微环境。如通过藻酸盐和肿瘤来源的二价离子介导的凝胶化，制备微藻集成的活体水凝胶（ACG 凝胶） 。微藻在激光照射下产生大量氧气，缓解肿瘤缺氧，增强肿瘤饥饿疗法效果，同时调节免疫细胞，逆转免疫抑制。此外，利用基于透明质酸的水凝胶封装靶向人硫酸软骨素蛋白聚糖 4（CSPG4）的嵌合抗原受体 T 细胞（CAR - T） ，并结合细胞因子白细胞介素 - 15（IL - 15）和抗 PD - L1 阻断抗体（aPD - L1）修饰的血小板，为 CAR - T 细胞创造支持性微环境，有效清除残留肿瘤细胞，预防术后肿瘤复发。研究人员还通过基于纤维蛋白原和凝血酶的凝血系统构建人工细胞外基质（aECM） ，特异性地在肿瘤部位积累，结合抗原肽刺激抗肿瘤免疫反应，增强细胞毒性 T 细胞浸润，抑制肿瘤生长。
皮下组织中的聚合物合成
皮下注射是一种简单有效的给药途径，利用皮下组织中丰富的免疫细胞，通过原位聚合制备抗原负载的纳米疫苗，能够增强抗原呈递。研究人员开发的原位聚合介导的抗原呈递（IPAP）策略，使抗原负载的纳米疫苗在体内与多巴胺共沉积，自发形成并有效锚定在 DC 表面，增强细胞摄取，减少抗原降解，促进抗原在注射部位的保留和在引流淋巴结中的积累，诱导强烈的抗原特异性细胞和体液免疫反应。
通过构建人工淋巴结（LNs），促进 T 细胞激活。如原位喷涂的外泌体交联凝胶作为人工 LNs，由 DC - 肿瘤杂交细胞产生的嵌合外泌体与藻酸盐聚合物交联，并配备广谱抗原衍生的肽 - 主要组织相容性复合体（pMHC）和共刺激分子，能够直接激活细胞毒性 T 细胞，延长抗肿瘤 T 细胞免疫的持续时间。还有通过合成抗原负载的自组装肽，在肿瘤部位非共价形成光激活的超分子抗原，增强 T 细胞受体与肿瘤细胞膜上 pMHC I 类复合物的相互作用，推进精准控制的 T 细胞免疫治疗。
研究结论和讨论部分表明，原位聚合物合成在癌症免疫治疗中展现出巨大潜力，能从多个方面调节免疫途径，克服传统免疫治疗的局限性。不过，目前该技术仍存在一些不足，缺乏系统框架。未来研究可从以下几个方向展开：一是针对肿瘤细胞低免疫原性，通过靶向内质网（ER）进行聚合物合成诱导应激，增强 ICD；二是设计定制聚合物，调节免疫抑制性 TME，阻断免疫抑制信号，缓解缺氧；三是拓展细胞疗法，对更多细胞类型进行聚合物修饰，增强其功能；四是与其他疗法协同，联合使用佐剂、细胞因子等，实现更强的免疫反应。同时，要推进原位聚合的临床转化，还需对反应物和产物进行系统的药代动力学和药效学分析，优化安全性和有效性。这一研究为癌症免疫治疗领域提供了新的思路和方向，有望推动该领域的进一步发展，为癌症患者带来更多希望。
