靶向氧化磷酸化通路的新型联合方案在结核分枝杆菌治疗中的增效机制与临床潜力

这篇研究深入探讨了靶向结核分枝杆菌（M. tuberculosis）氧化磷酸化（OxPhos）通路的新型联合用药方案（如BDQ+CFZ+PZA+T/SQ109）的协同杀菌与灭菌效果。通过小鼠模型验证，BCZT（bedaquiline+clofazimine+pyrazinamide+telacebec）方案对野生型H37Rv和Rv0678突变株均展现显著活性，尤其能抑制耐药突变扩增并降低复发率，为缩短耐药结核（MDR-TB）疗程提供了实验依据。

　　

细菌菌株与小鼠感染模型
研究采用结核分枝杆菌H37Rv野生型及其Rv0678基因插入突变株（对bedaquiline和clofazimine交叉耐药）。通过肉汤稀释法测定药物最小抑菌浓度（MIC），结果显示Rv0678突变株对bedaquiline（B）的MIC升高至0.95 μg/mL（野生型为0.06 μg/mL），clofazimine（C）和telacebec（T）的MIC亦显著上升，而SQ109（S）的MIC保持不变。

治疗方案响应
C3HeB/FeJ小鼠感染野生型H37Rv
治疗6周后，BCZ方案（bedaquiline+clofazimine+pyrazinamide）在2周内使肺部菌落数（CFU）降低3 log₁₀，显著优于单药bedaquiline。BCZT和BCZS方案进一步将CFU减少5 log₁₀，且病理显示肺部炎症明显减轻。

BALB/c小鼠感染Rv0678突变株
BCZT方案表现出最强杀菌活性，治疗3个月后2/5小鼠达到培养阴性，且复发率仅10%（BCZ为50%）。值得注意的是，复发小鼠中未检测到atpE基因突变，提示Rv0678突变可能不直接导致靶向ATP合成酶的耐药。

讨论
氧化磷酸化通路作为结核分枝杆菌能量代谢核心，成为联合用药的理想靶点。BCZT方案通过多机制协同作用——bedaquiline抑制ATP合成酶，clofazimine促进活性氧（ROS）生成，telacebec阻断细胞色素bc1复合物——有效克服Rv0678介导的耐药性。研究局限性包括未开展药代动力学（PK）分析，且C3HeB/FeJ小鼠未形成典型坏死性肉芽肿病变。

材料与方法
实验采用7H9培养基测定MIC，小鼠通过气溶胶感染建模。药物剂量为：bedaquiline 25 mg/kg、clofazimine 12.5 mg/kg、SQ109 25 mg/kg。疗效通过肺部CFU计数和复发率评估，耐药基因通过PCR测序分析。

该研究为开发针对耐药结核的短程联合疗法提供了重要 preclinical 证据，尤其凸显了靶向能量代谢通路的策略价值。