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本文对比了新一代多烯类药物 SF001 与两性霉素 B（AmB）抗念珠菌和曲霉属的体外活性。结果显示，SF001 对念珠菌活性与 AmB 相当，对曲霉属活性更强，尤其是对 AmB 耐药菌株。其有望成为治疗侵袭性真菌感染（IFI）的新选择。
引言
侵袭性真菌感染（IFIs）在近几十年呈上升趋势，主要原因是免疫抑制患者数量增多。IFIs 治疗难度大，常需全身性抗真菌药物，如棘白菌素类、多烯类和三唑类。两性霉素 B（AmB）作为多烯类抗真菌药，过去六十年一直是治疗多种全身性真菌感染的基石。它临床和药理活性强，尽管毒性高限制了临床应用，但因其广谱抗菌性，对严重 IFIs 的治疗仍至关重要，且耐药率低于其他抗真菌药。为降低 AmB 的肾毒性和输液反应，开发了如 AmB 脂质复合物、脂质体 AmB 和 AmB 胶体分散体等剂型，但这些剂型因输液相关事件发生率高，使用也受到限制，因此急需新型、更安全的抗真菌药物。
SF001 是一种处于临床开发阶段的新一代多烯类药物，旨在降低毒性。其活性成分 Sfu - AM2 - 19（曾用名 AM - 2 - 19）具有强大的广谱杀菌活性，对 AmB 耐药的曲霉属菌株也有效。本研究依据霉菌和酵母的欧洲抗菌药物敏感性试验委员会（EUCAST）指南，对比了 SF001 和 AmB 对 41 株曲霉属及 56 株念珠菌属临床分离株（包括 AmB 耐药 / 非野生型菌株）的体外活性，测定了最低抑菌浓度（MICs）。MICs 测定标准为：酵母在 24 小时后用分光光度法检测，达到 90% 生长抑制的最低浓度；霉菌在孵育 48 小时后肉眼观察无可见生长的最低浓度。实验选用了特定的质控菌株，如黄曲霉（A. flavus）ATCC 204304、克柔念珠菌（C. krusei）ATCC 6258 和近平滑念珠菌（C. parapsilosis）ATCC 22019 ，并确定了 MIC 范围、MIC50和 MIC90值（分别表示抑制 50% 和 90% 分离株生长的浓度） 。
SF001 与 AmB 体外活性对比
SF001 对念珠菌属和曲霉属均表现出强大的体外活性，但在两种菌属中的活性存在差异。针对念珠菌属，SF001 的 MIC 范围与 AmB 相当，均为 0.125 - 4mg/L。SF001 的 MIC50为 0.25mg/L，MIC90为 1mg/L；AmB 的 MIC50和 MIC90均为 0.5mg/L。从几何均值（GM）来看，SF001 和 AmB 对所有测试的野生型和 AmB 耐药 / 非野生型念珠菌分离株的总体活性相似，GM 值分别为 0.34mg/L 和 0.39mg/L。不过，对不同念珠菌物种进行分析时，发现存在细微差异。光滑念珠菌（C. glabrata）、近平滑念珠菌（C. parapsilosis）、热带念珠菌（C. tropicalis）、杜氏念珠菌（C. dubliniensis）和浅白念珠菌（C. inconspicua）等物种，SF001 的 GM MIC 值相较于 AmB 略有降低；而白色念珠菌（C. albicans）、克柔念珠菌（C. krusei）、耳念珠菌（C. auris）、葡萄牙念珠菌（C. lusitaniae）和季也蒙念珠菌（C. guilliermondii）等，SF001 的 GM MIC 值则高于 AmB。
对于曲霉属分离株，SF001 展现出比 AmB 更低的 MIC 范围，分别为 0.125 - 4mg/L 和 0.25 - 8mg/L。SF001 的 MIC50和 MIC90值分别为 0.5mg/L 和 1mg/L，AmB 则为 1mg/L 和 4mg/L。从 GM 值来看，SF001 对所有测试的曲霉属物种活性更强，GM 值为 0.54mg/L，AmB 为 1.07mg/L。特别是针对一些常见的对 AmB 耐药的曲霉属物种，如土曲霉（A. terreus）、黄曲霉（A. flavus）和杂色曲霉（A. versicolor），SF001 的 GM MIC 值更低，活性更为显著。部分被归类为对 AmB 非野生型（MIC 为 4 - 8mg/L）的土曲霉和黄曲霉分离株，在测试 SF001 时，MIC 值明显降低（≤2mg/L）。若参照 AmB 的 EUCAST 流行病学截断值（ECOFFs），这些分离株用 SF001 测试时可被视为野生型。但由于 SF001 特定的临界值（BPs）和 ECOFFs 尚未确立，在解释药敏分类时需谨慎。
SF001 的作用机制及研究意义
SF001 的活性成分 Sfu - AM2 - 19 是 AmB 的新型类似物，通过 C2′差向异构化和 C16 酰胺化修饰，能够选择性地从真菌细胞膜中提取麦角甾醇，同时避免与哺乳动物细胞中的胆固醇结合，从而降低毒性。本研究中 SF001 的活性与先前研究结果一致。此前研究表明，SF001 对脂质体 AmB 和常用唑类（如艾沙康唑、伏立康唑和泊沙康唑）相对耐药的真菌病原体具有强大的体外活性，不过不同病原体对其敏感性存在差异，部分菌株（如克柔念珠菌）MIC 降低幅度较小，而另一些菌株（如烟曲霉）MIC 降低幅度较大。此外，以往研究还证实了 SF001 在念珠菌病、曲霉病和毛霉病小鼠模型中的体内疗效，它能剂量依赖性地降低真菌负荷，对人类细胞和小鼠的毒性较低。
SF001 在体外展现出显著的活性，尤其是对常见的 AmB 耐药和非野生型曲霉属物种，以及一些不太常见的物种。它对耐药曲霉属物种的有效活性，凸显了其在应对日益严重的唑类耐药问题方面的潜力。唑类耐药是当前抗真菌治疗的重大难题，新的抗真菌药物对于解决耐药问题和临床治疗失败至关重要。同时，SF001 对念珠菌属的活性与 AmB 相当，在棘白菌素类和氟康唑耐药的念珠菌属感染逐渐增多、治疗选择有限的情况下，也具有重要意义。结合目前 SF001 的安全性数据，以及其强大的杀菌活性和达到药代动力学 / 药效学靶点的能力，SF001 是一个极具潜力的进一步开发的候选药物。其在体外的有效活性，特别是针对曲霉属物种的活性，为后续对 SF001 进行体内和临床研究，评估其在治疗 IFIs 中的潜在作用提供了有力支持。
