NAT10通过ac4C修饰CCL2/CXCL1轴加剧急性肾炎症的机制及靶向治疗新策略

为解决急性肾损伤(AKI)缺乏有效疗法的难题，研究人员揭示了N-乙酰转移酶10(NAT10)通过介导N4-乙酰胞苷(ac4C)修饰增强趋化因子CCL2/CXCL1 mRNA稳定性，进而促进巨噬细胞和中性粒细胞浸润的关键机制。研究发现NAT10条件性敲除可减轻肾损伤，而新型抑制剂Cpd-155能有效阻断炎症级联反应，为炎症性肾病提供了全新治疗靶点。

　　

肾脏作为人体重要的代谢器官，其炎症反应在病原体清除和组织修复中扮演双重角色。最新研究发现，N-乙酰转移酶10(NAT10)作为目前唯一已知的N⁴-乙酰胞苷(ac4C)修饰"书写器"，在多种急性肾损伤(AKI)模型、人类活检组织及肾小管上皮细胞(TECs)中异常高表达。

通过精密的基因编辑技术，研究人员构建了肾脏特异性NAT10条件性敲除(cKO)和条件性敲入(cKI)小鼠模型。令人振奋的是，cKO小鼠展现出显著的肾功能改善和炎症减轻，而cKI小鼠则表现出加重的病理特征。ac4C-RIP-seq联合RNA-seq分析揭示，NAT10通过在其靶mRNA的特定位点植入ac4C"分子标签"，显著延长了CCL2和CXCL1等关键趋化因子的半衰期。这些经过乙酰化修饰的mRNA分子如同获得"防降解护盾"，持续驱动巨噬细胞和中性粒细胞向肾脏病灶区迁移。

研究团队还开发了AAV9介导的基因沉默系统和新型小分子抑制剂Cpd-155。实验数据显示，无论是基因层面抑制NAT10表达，还是药理学阻断其乙酰转移酶活性，都能有效打破CCL2/CXCL1趋化因子轴的恶性循环。特别值得注意的是，针对CCL2/CXCL1的中和抗体或其受体抑制剂，在NAT10过表达模型中展现出与基因干预相当的抗炎效果。

这项研究不仅阐明了RNA表观遗传修饰在肾脏炎症中的精确调控机制，更开创性地提出了靶向NAT10/ac4C修饰轴的精准治疗策略，为开发新一代抗炎肾病药物提供了理论依据和候选化合物。