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这篇研究聚焦美国食品药品监督管理局（FDA）审批高风险医疗器械时非同期对照的使用情况。研究发现超半数审批依赖此类对照，但相关依据和临床细节有限，或影响器械安全性和有效性评估，值得关注。
引言
美国食品药品监督管理局（FDA）依据风险程度对医疗器械进行分类，高风险医疗器械通常需通过上市前批准（PMA）途径接受审查，要求提供临床研究证据以证明其安全性和有效性。在临床研究中，同期对照组（如安慰剂加标准治疗）能区分干预措施对患者的影响与其他因素的影响，但对于治疗性医疗器械及相关程序，安慰剂对照设计难度较大。
因此，在特定情况下，FDA 指南认为使用非同期对照可能是合适的，如针对高死亡率且可预测或症状具有可预测性的疾病。常见的非同期对照包括历史对照、客观性能标准和性能目标。历史对照是将先前研究数据与当代临床试验结果对比；客观性能标准是源自先前临床试验或登记处的数值目标，用于二元判定；性能目标是评估器械安全性和有效性可接受的数值，常基于安全性和 / 或有效性终点的置信限确定，但用于确定性能目标的数据不如客观性能标准可靠。非同期对照在难以开展常规对照研究时有用，但也存在局限性，如缺乏对当代患者群体的代表性，可能导致结果偏倚和不准确的效应估计。FDA 和美国国会近期强调使用真实世界证据，本研究旨在探究非同期对照在高风险治疗性医疗器械 FDA 审批中的使用频率、合理性及临床相关细节。
方法
本研究为横断面研究，依据 45 CFR §46 规定，因使用公开的非可识别数据且不属于人体参与者研究，故豁免伦理审查和知情同意，遵循加强流行病学观察性研究报告（STROBE）指南。数据由 1 名研究者收集，另 1 名研究者对随机抽取的 20% 数据进行验证，分歧通过共识解决。
研究样本通过 Devices@FDA 数据库确定，选取 2019 年 1 月 1 日至 2023 年 12 月 31 日获得 FDA 首次上市前批准的高风险医疗器械，排除诊断类器械。通过审查 FDA 的安全性和有效性数据总结（SSED），判断关键临床研究是否依赖历史对照、客观性能标准或性能目标进行主要安全性和 / 或有效性终点分析，同时排除无关键研究支持审批的器械。
提取器械特征，包括植入状态、维持生命或支持生命状态、突破性器械计划指定和治疗领域等，还通过计算同类产品首次获批时间与当前器械获批时间间隔及同期同类产品审批数量，评估器械类型的成熟度和非同期对照数据的技术相关性。提取关键研究特征，如研究类型、分组数量和患者数量等。
对于使用非同期对照的分析，确定终点是否达成，提取 SSED 中使用非同期对照的理由，判断客观性能标准或性能目标是否由 FDA 制定，以及是否在 ClinicalTrials.gov 注册条目中预先指定。评估临床相关细节，如比较历史对照数据或用于确定客观性能标准、性能目标的数据与新获批器械研究数据的患者人群特征，确定相关数据的发布日期及与器械获批日期的间隔。使用描述性统计方法对样本进行特征描述，用 Excel 2018 记录和汇总数据。
结果
2019 - 2023 年，FDA 共批准 161 个高风险医疗器械，排除 56 个诊断类器械、4 个无公开 SSED 的器械和 13 个无关键研究支持审批的器械后，剩余 88 个高风险治疗性器械纳入分析。其中，33 个（37.5%）器械的审批基于所有分析均使用同期对照的关键研究，3 个（3.4%）基于无同期和非同期对照的单组研究，52 个（59.1%）至少有 1 项主要安全性或有效性分析使用了历史对照、客观性能标准或性能目标。
在使用非同期对照的 52 个器械中，21 个（40.4%）为维持生命 / 支持生命器械，39 个（75.0%）为植入式器械，10 个（19.2%）为突破性指定器械，33 个（63.5%）用于治疗心血管疾病。从首个同类产品获批到新器械获批的中位时间为 5.2（0 - 20.8）年，期间同类产品有中位 1（0 - 8）个首次上市前批准和 10（0 - 208）个补充上市前批准。
52 个使用非同期对照获批的器械中，47 个（90.4%）基于临床试验，5 个（9.6%）基于注册研究，研究组患者中位数为 191（141 - 246）人。80.8%（42 个）基于单组研究，19.2%（10 个）基于有对照组的研究，70.0%（7 个）有对照组的研究中同期对照用于主要有效性分析，非同期对照用于主要安全性分析。
52 个获批器械中，6 个（12.8%）基于历史对照分析，6 个（12.8%）基于客观性能标准分析，39 个（83.0%）基于性能目标分析，1 个同时使用客观性能标准确定有效性和性能目标确定安全性。52 个获批中仅 11 个（21.2%）在 ClinicalTrials.gov 预先指定使用非同期对照研究设计。
在使用历史对照的 6 个获批中，共 9 项分析用于确定器械安全性和有效性，所有分析主要终点均达成。仅 2 项分析（22.2%）的 SSED 记录了使用历史对照的理由，历史对照数据发布到新器械获批的中位时间为 11.4（6.5 - 13.1）年。
在使用客观性能标准的 7 个获批中，所有分析主要终点均达成，但无 SSED 包含使用客观性能标准的理由。仅 2 个获批（28.6%）的 SSED 说明了用于确定客观性能标准的数据发布日期，数据发布到新器械获批时间分别为 4.4 年和 8.0 年。7 个客观性能标准中，4 个（57.1%）由 FDA 先前制定，5 个（71.4%）基于先前试验，1 个（14.3%）来源未提供。
在使用性能目标的 40 个获批中，共 63 项分析用于确定器械安全性和有效性，62 项分析（98.4%）主要终点达成。仅 1 项分析（1.6%）的 SSED 记录了使用性能目标的理由，8 项分析（12.7%）的 SSED 提供了确定性能目标的数据发布日期，发布到获批的中位时间为 6.8（5.0 - 8.8）年。63 项分析中，52 项（82.5%）的性能目标基于已发表文献或先前试验，11 项（17.5%）来源未说明，无性能目标由 FDA 先前制定。
在所有 79 项使用非同期对照的分析中，仅 10 项（12.7%）比较了关键研究中接受治疗器械患者与非同期对照的患者特征，其中历史对照 6 项（66.7%）、客观性能标准 1 项（14.3%）、性能目标 3 项（4.8%），且这 10 项分析中患者人群特征均具有可比性。
讨论
本研究发现，过去 5 年 FDA 批准的高风险治疗性医疗器械中，超半数审批依赖使用历史对照、客观性能标准或性能目标的关键研究进行主要安全性或有效性分析，而非同期对照研究。几乎所有这些审批的公开监管文件都缺乏使用非同期对照的理由，仅有 12.7% 比较了非同期对照患者与关键研究患者的特征。频繁使用无充分理由和临床相关细节的非同期对照，可能使患者、临床医生和支付方对 FDA 批准的高风险医疗器械的安全性和有效性产生疑虑。
对于某些疾病，使用非同期对照在伦理和科学上可能是合理的，但使用非同期对照的研究可能存在选择性报告有利结果的问题，且非随机设计增加了新数据与历史数据比较时的混杂风险，引发对患者伤害的伦理担忧。此外，使用客观性能标准或性能目标的比较无法确定干预措施的优越性或非劣效性，限制了对新器械安全性和有效性的推断。
FDA 审批文件中关于非同期对照证据的公开信息匮乏，凸显了数据质量问题。客观性能标准和性能目标的制定时间线很少提供，即便提供，数据也多超过 7 年，历史对照数据更是超过 11 年，这些过时信息可能无法准确反映当代临床和技术标准。而且，很少有上市前批准的 SSED 报告历史数据患者与关键研究患者的比较，导致对人群相似性存在不确定性。
多数因严重安全问题被召回的高风险心血管器械在上市前审批时未与积极对照进行比较，表明使用非同期对照支持市场授权可能对患者构成安全风险。例如，VICI VENOUS STENT System 基于性能目标获批，用于治疗症状性静脉流出道梗阻，但获批近 3 年后因支架迁移问题被一级召回，影响超 30000 个器械。
FDA 应仅在无法或不适合进行同期对照临床试验的情况下使用非同期对照，并应依赖最新的性能目标和客观性能标准。在 SSED 中应明确报告使用非同期对照的理由及疾病死亡率和发病率的可预测性证据，还应要求申办者公开临床相关细节，如历史对照数据收集日期、患者人口统计学和临床特征，并进行关键研究与非同期对照患者的标准化比较。
使用非同期对照的上市前器械审批中，80% 依赖性能目标，其可靠性通常低于客观性能标准，且无性能目标由 FDA 先前制定。鉴于许多获批器械的同类产品已上市超 5 年，有机会建立经过验证的客观性能标准，这需要 FDA、申办者、患者、医学或科学学会及其他利益相关者共同努力。此外，FDA 可要求对基于非同期对照研究获批的器械进行上市后研究，在真实世界环境中持续评估器械的安全性和有效性，以验证非同期对照的有效性，确保其与当前临床实践相符。
局限性
本研究存在一定局限性。一是仅依赖公开数据，包括 SSED 中的信息，虽 SSED 需提供详细的上市前批准信息总结，但使用非同期对照的理由或临床相关细节可能未完全包含在内。二是仅研究了首次适应症批准，非同期对照也可能用于补充适应症批准，因此本研究可能低估了非同期对照在高风险治疗性器械监管决策中的作用。
结论
在 2019 - 2023 年高风险治疗性医疗器械上市前审批的横断面研究中，超半数首次适应症批准依赖使用历史对照、客观性能标准或性能目标的关键研究来确定器械的安全性或有效性。支持使用这些非同期对照的理由和临床相关细节有限，且很少由 FDA 先前制定，这可能对临床、监管和支付决策产生负面影响。促进更大透明度的政策改革有助于患者、临床医生和支付方更好地理解用于确定高风险医疗器械安全性和有效性的证据。
