童年期空气污染暴露与年轻成人胰岛素抵抗：BMI 轨迹的关键介导作用

这篇研究聚焦童年暴露于空气污染、体重指数（BMI）轨迹和年轻成人胰岛素抵抗的关系。通过长期追踪 282 名参与者，发现童年 BMI 轨迹能解释近一半交通相关空气污染与胰岛素抵抗的关联，强调儿童体重管理的重要性。

　　

一、研究背景

胰岛素抵抗（Insulin resistance）是指细胞对胰岛素的反应性降低的一种状态。若胰岛素抵抗长期持续，就可能发展为 2 型糖尿病（T2D） 。近年来，T2D 和胰岛素抵抗在年轻人和儿童中的发病率不断上升，成为日益严峻的健康问题。

交通相关空气污染物（TRAP）是交通排放到大气中的气态和颗粒物质的混合物。已有研究表明，TRAP 暴露与 T2D 发病风险增加有关，但其中的潜在机制尚未完全明确。体重状态与空气污染暴露以及胰岛素抵抗均相关，在这一关联中可能起着重要作用。然而，以往研究多将体重状态视为效应修饰因子，而非中介变量，且因研究设计的横断面性质，无法进行中介分析。本研究旨在通过纵向研究，探讨体重指数（BMI）增长轨迹是否在交通相关空气污染（TRAP）与胰岛素抵抗之间起中介作用。

二、研究方法

1. 研究对象：本研究为 Meta - Air2，是南加州儿童健康研究（CHS）队列 E 的一项正在进行的子研究。2003 年，参与者在幼儿园或一年级时被纳入队列 E，并持续随访至 2014 年。2018 年 11 月 27 日，当这些参与者步入成年期，研究人员对其中曾在童年期进行过心脏代谢评估且愿意参与随访评估的部分人员展开了后续研究。截至 2023 年 5 月 31 日，共有 283 名参与者提供了用于代谢生物标志物检测的血液样本。经过筛选，最终分析样本为 282 名参与者。
2. 测量指标
   • 交通相关总氮氧化物（NO_x）：CHS 详细记录了每位参与者从怀孕到青春期早期（2010 年，平均 [标准差] 年龄为 13.0 [0.6] 岁）的每月居住史。研究人员使用加州线源扩散模型（CALINE4）来估算附近道路车辆产生的住宅交通相关 NO_x浓度，并将交通相关总 NO_x作为整体 TRAP 混合物的替代指标。同时，计算住宅周围 300 米缓冲区内的交通密度作为次要暴露指标。
   • BMI：分别在参与者平均年龄 13 岁、15 岁和 24 岁时，客观测量其体重和身高，各测量 3 次并取平均值计算 BMI（体重（千克）除以身高（米）的平方）。
   • 胰岛素抵抗：在年轻成人阶段（平均 [标准差] 年龄为 24.0 [1.7] 岁），经过 8 - 10 小时空腹后，由训练有素的工作人员采集血液样本。血液样本处理成血浆后，送至南加州大学代谢分析核心实验室分析空腹血糖和胰岛素水平，通过公式 HOMA - IR＝[胰岛素（μU/mL）]×[血糖（mg/dL）]/405 计算稳态模型评估的胰岛素抵抗指数（HOMA - IR），数值越高表示胰岛素抵抗程度越高。此外，还检测了糖化血红蛋白（HbA_1c）水平作为次要结局指标。
   
   
3. 统计分析：首先，利用 13 岁、15 岁和 24 岁时的 BMI 测量值，通过混合效应线性模型估计每个个体从青春期早期到年轻成人期的 BMI 增长轨迹，提取 BMI 截距（代表 13 岁时的估计 BMI）和增长斜率（代表线性 BMI 增长率）用于后续中介分析。其次，使用 Hayes PROCESS 宏中介模型 6，研究空气污染与胰岛素抵抗之间的总效应以及童年 BMI 的中介效应，并对年龄、种族、民族、性别、吸烟状况、父母教育水平和父母糖尿病史等协变量进行调整。分析中，将交通相关总 NO_x和交通密度标准化，使分析系数可解释为空气污染暴露每变化 1 个标准差对结局的影响。

三、研究结果

1. 参与者基本特征：282 名研究参与者中，女性 144 名（51.1%），男性 138 名（48.9%）；西班牙裔 149 名（52.8%），非西班牙裔 133 名（47.2%）。在种族方面，40 名（14.2%）自认为是美国印第安人、阿拉斯加原住民或其他；15 名（5.3%）为亚裔或太平洋岛民；4 名（1.4%）为黑人；172 名（61.0%）为白人；34 名（12.1%）为多种族；17 名（6.0%）未知。大多数参与者（160 名，56.7%）报告从不吸烟，23 名（8.2%）报告有父母糖尿病史。整体空气污染暴露水平在南加州预期范围内。
2. 总效应、直接效应和间接效应估计：童年期交通相关总 NO_x暴露每增加 1 个标准差（18.7 ppb），成年 HOMA - IR 就会增加 0.55（95% CI，0.23 - 0.87）。这一总效应中，58.2% 为总 NO_x对 HOMA - IR 的直接效应（β，0.32；95% CI，0.05 - 0.59），41.8% 为通过 13 岁时 BMI 和 BMI 加速增长的间接效应（β，0.23；95% 自抽样置信区间（bootstrap CI），0.01 - 0.52）。单独分析 13 岁时 BMI 的间接中介效应显著（β，0.15；95% bootstrap CI，0.03 - 0.29），从 13 岁时 BMI 到 BMI 加速增长的序列中介效应也显著（β，0.05；95% bootstrap CI，0.003 - 0.12）。以交通密度为暴露指标、HbA_1c水平为结局指标时，也观察到类似模式。亚组分析显示，BMI 增长轨迹的中介效应在女性参与者中显著，在男性参与者中不显著。
3. 暴露、中介变量和结局之间的路径：童年期交通相关总 NO_x（β，0.71；95% CI，0.29 - 1.13）和交通密度（β，0.56；95% CI，0.16 - 0.96）与 13 岁时的 BMI 相关。虽然总 NO_x暴露和交通密度与 BMI 加速增长无直接关联，但 13 岁时较高的 BMI 与 13 - 24 岁的 BMI 加速增长相关（β，0.02；95% CI，0.01 - 0.04）。13 岁时较高的 BMI（β，0.21；95% CI，0.14 - 0.29）和 BMI 加速增长（β，2.61；95% CI，2.01 - 3.21）与年轻成人期较高的 HOMA - IR 水平相关，13 岁时的 BMI 还与年轻成人期较高的 HbA_1c水平相关（β，0.03；95% CI，0.01 - 0.04）。
4. 暴露四分位数和 BMI 增长轨迹：童年期暴露于交通相关总 NO_x上四分位数（平均 [标准差]，47.3 [21.3] ppb）的儿童，与暴露于下四分位数（平均 [标准差]，6.8 [2.9] ppb）的儿童相比，13 岁时 BMI 显著更高（平均 [标准差]，21.9 [4.1] vs 20.0 [2.5]；P＜.001），年轻成人期 BMI 更高（平均 [标准差]，28.4 [8.5] vs 25.1 [5.0]；P＝.002），成年 HOMA - IR 更高（平均 [标准差]，2.8 [3.9] vs 1.4 [1.0]；P＝.002），HbA_1c水平更高（平均 [标准差]，5.5%[0.7] vs 5.2%[0.3]；P＝.004）。调整居住社区内的方差和协变量后，差异仍然显著。以交通密度为指标时，也有类似发现。

四、讨论

1. 研究发现：本队列研究首次利用生命历程数据，探讨了 BMI 增长轨迹在空气污染暴露与年轻成人胰岛素抵抗关联中的中介作用。研究发现，从怀孕到青春期早期暴露于交通相关总 NO_x，与 24 岁左右年轻成人较高的胰岛素抵抗水平和 HbA_1c水平相关，从青春期早期到年轻成人期的 BMI 增长轨迹解释了交通相关总 NO_x暴露与 HOMA - IR 之间总效应的 41.8%。
2. 与以往研究对比：本研究中，交通相关总 NO_x暴露每增加 18.7 ppb，HOMA - IR 增加 0.55，表明空气污染对健康的影响较为显著。此前有研究随访超过 50000 名成年人 10 年，发现长期暴露于交通相关 NO_x与糖尿病发病风险增加有关，也有研究在儿童和年轻人中报道了 TRAP 对血糖调节的不良影响。然而，部分研究也得出了无关联的结果。多数现有研究考察的是短期 TRAP 暴露（约 1 年），而本研究考察了从怀孕到青春期早期的长期暴露，为长期童年 TRAP 暴露与晚年胰岛素抵抗之间的正相关提供了证据。
3. BMI 增长轨迹的作用：体重增加是胰岛素抵抗和 T2D 的公认风险因素，与空气污染暴露和 T2D 风险均相关。此前研究发现空气污染对肥胖儿童血糖代谢的不良影响更明显，且超重或肥胖可在儿童早期出现，早于胰岛素抵抗（通常在青春期后发生）。本研究通过中介分析发现，近一半的总 NO_x与胰岛素抵抗的关联可由 BMI 增长轨迹解释。
4. BMI 增长轨迹的研究拓展：以往研究多关注儿童早期至童年中期的 BMI 增长与 TRAP 暴露的关系，本研究将 BMI 轨迹的考察延伸至年轻成人期，发现童年交通相关 NO_x暴露与 BMI 增长的关联持续到年轻成人期。
5. 潜在机制：目前认为，空气污染引发的炎症反应可能干扰正常脂肪组织功能，导致异常脂质积累和体重增加。当脂肪组织达到储存极限，多余脂肪会在肝脏等内脏器官积累，内脏脂肪分泌的炎症细胞因子和脂肪因子会干扰胰岛素信号传导，进而导致胰岛素抵抗。
6. 研究优势与局限
   • 优势：本研究全面评估了从怀孕到青春期早期的童年空气污染暴露，在分析框架中确保了空气污染评估先于 BMI 增长评估，且二者均先于成人胰岛素抵抗评估，能够进行全滞后生命历程中介模型分析，准确估计 BMI 增长的中介作用。此外，长期随访 CHS 参与者，并多次测量 BMI 和评估年轻成人期多种血糖调节指标，也为研究提供了有力支持。
   • 局限：尽管样本人口统计学特征与较大的队列 E 相似，但可能存在未测量因素影响参与者的参与可能性，研究结果的普遍性仅限于具有相似人口统计学特征的城市年轻人群。样本量相对较小，可能限制了亚组分析的统计效力。由于 15 - 24 岁之间核心变量的缺失，无法拟合时变中介模型。本研究中使用的 “直接效应”“间接效应”“中介效应” 和 “总效应” 等术语指的是关联，而非因果效应，在解释时应加以注意 。
   
   

五、研究结论

本队列研究发现，交通相关空气污染（TRAP）与胰岛素抵抗之间近一半的总观察效应估计值，与从青春期早期到年轻成人期的 BMI 加速增长有关。这一显著的中介效应强调了青春期体重管理对降低年轻成人胰岛素抵抗风险的重要性，尤其是对于暴露于较高水平交通相关污染物的儿童。在生命早期实施体重控制的预防措施，可能对减轻这些环境因素对晚年胰岛素抵抗的影响起到关键作用。