MIT科学家为活细胞配备上逻辑门，智能区分健康细胞和癌细胞

由麻省理工学院的研究人员创建的Senti Bio正在赋予免疫细胞区分健康细胞和癌细胞的能力。

　　

癌症治疗中最令人兴奋的发展之一是一波新的细胞疗法，它可以训练病人的免疫系统来攻击癌细胞。这种疗法挽救了某些侵袭性癌症患者的生命，而且几乎没有其他选择。这些疗法大多是通过教导免疫细胞识别和攻击癌细胞表面的特定蛋白质来起作用的。

不幸的是，在癌细胞上发现的大多数蛋白质并不是肿瘤所特有的。它们也经常出现在健康细胞上，这使得在不引发对其他组织的危险攻击的情况下，很难积极地靶向癌症。这个问题限制了细胞疗法在一小部分癌症中的应用。

现在Senti Bio正致力于利用合成生物学创造更智能的细胞疗法。这家公司是由前麻省理工学院教员、现任麻省理工学院研究助理蒂姆·卢（Tim Lu）和詹姆斯·柯林斯（James Collins）教授创立的，他们正在为细胞配备基因回路，使细胞能够感知并对环境做出反应。

Lu是麻省理工学院计算机科学专业的本科生，他将Senti的方法描述为对活细胞进行编程，使其行为更像计算机——用“如果/那么”逻辑对特定的生物线索做出反应，就像计算机代码一样。

“我们已经发明了一种细胞疗法，它说，‘杀死任何显示癌症目标的东西，但留下任何有健康目标的东西，’”Lu解释说。“尽管某些癌症目标有望实现，但当它们在我们想要保护的健康细胞上表达时，问题就会出现。我们的逻辑门控技术旨在识别并避免杀死那些健康细胞，这就引入了一系列额外的癌症，这些癌症没有一个明确的目标，我们现在可以潜在地解决。这就是将这些细胞嵌入逻辑的力量。”该公司的主要候选药物旨在帮助那些经历过复发或对其他治疗无反应的急性髓性白血病（AML）患者。这类患者的预后很差，但该公司首次临床试验的早期数据显示，Senti治疗的前三名患者中有两名完全缓解，随后的骨髓测试无法检测到单个癌细胞。

Lu说：“这本质上是你对这种疾病能得到的最好的反应之一，所以我们很高兴看到这一点。”Lu在麻省理工学院任教，直到2022年离开去领导Senti。

Senti希望在4月底即将举行的美国癌症研究协会（AACR）会议上公布更多的患者数据。

“我们在Senti的开创性工作表明，人们可以利用合成生物学技术创造可编程的智能药物来治疗癌症患者，”柯林斯说，他目前是麻省理工学院医学工程与科学的特梅尔教授。“这非常令人兴奋，并展示了如何利用合成生物电路，在这种情况下是逻辑门，来设计高效的下一代活疗法。”

从计算机科学到癌症治疗

Lu在本科学习电子工程和计算机科学时，受到了人类基因组计划的启发。人类基因组计划是一项人类基因组测序的国际竞赛。后来，他进入了哈佛-麻省理工学院健康科学与技术（HST）项目，通过该项目，他获得了麻省理工学院电子和生物医学成像博士学位和哈佛大学医学博士学位。在此期间，他在合成生物学先驱詹姆斯·柯林斯（James Collins）的实验室里工作，后者最终成为了Senti的联合创始人。

2010年，他加入麻省理工学院，担任生物工程系、电子工程系和计算机科学系的助理教授。在接下来的14年里，Lu领导了麻省理工学院的合成生物学小组，并创办了几家生物技术公司，包括引擎生物科学和探戈治疗公司，它们也在开发精确的癌症治疗方法。

2015年，包括Lu和麻省理工学院教授菲利普·夏普在内的一组研究人员发表了一项研究，表明他们可以利用基因回路让免疫细胞选择性地对环境中的肿瘤细胞做出反应。

Lu说：“我们发表的第一篇论文集中在活细胞中的逻辑门。一台计算机有‘和’门，或者‘门’和‘非’门，允许它执行计算，我们开始发布基因电路，将逻辑实现到活细胞中。它们允许细胞检测信号，然后做出合乎逻辑的决定，比如“我们应该打开还是关闭？”

大约在那个时候，第一批细胞疗法和癌症免疫疗法开始得到食品和药物管理局的批准，创始人认为他们的技术可以将这些方法提升到一个新的水平。2016年，他们正式成立了Senti生物，Lu从麻省理工学院休假，担任首席执行官。

该公司从麻省理工学院获得了技术许可，随后改进了细胞逻辑门，使其能够与多种类型的工程免疫细胞一起工作，包括T细胞和“自然杀伤”细胞。Senti的细胞可以对存在于癌细胞和健康细胞表面的特定蛋白质做出反应，以增加选择性。

“我们现在可以创造一种细胞疗法，让细胞决定是杀死癌细胞还是保留健康细胞，即使这些细胞就在彼此旁边，”Lu说。“如果你不能区分癌细胞和健康细胞，你就会产生不必要的副作用，或者你可能无法像你想的那样猛烈地打击癌症。但一旦你能做到这一点，就有很多方法可以最大化你对抗癌细胞的火力。”

病人的希望

Senti的主要临床试验重点是复发或难治性血癌患者，包括AML。

“显然，最重要的事情是让患者得到良好的反应，”Lu说。“但我们也在做额外的科学工作，以确认逻辑门在人类中以我们预期的方式工作。基于这些信息，我们可以将逻辑门部署到其他治疗适应症中，比如实体肿瘤，在那里你在寻找目标方面有很多同样的问题。”

另一家与Senti合作使用Senti部分技术的公司也在进行肝癌的早期临床试验。Senti还与其他公司合作，将其基因电路技术应用于再生医学和神经科学等领域。

“我认为这不仅仅是细胞疗法，”Lu说。“我们相信，如果我们能够在AML中证明这一点，它将导致一种全新的诊断和治疗癌症的方法，我们能够明确地识别和靶向癌细胞，并保留健康细胞。我们希望它能成为一种全新的药物。”