综述：小分子介导的靶向蛋白质降解技术在癌症免疫治疗中的应用

这篇综述系统阐述了靶向蛋白质降解（TPD）技术在癌症免疫治疗中的前沿进展。文章对比了基于泛素-蛋白酶体系统（UPS）和溶酶体途径的多种TPD策略（如PROTACs、分子胶、LYTAC等），重点分析了PD-1/PD-L1、IDO1、TGF-β等关键免疫检查点靶点的降解剂设计，并探讨了其在克服耐药性和拓展"不可成药"靶点方面的独特优势。综述还指出TPD技术需解决的选择性、药代动力学和组织特异性等挑战，为开发下一代免疫治疗药物提供了理论框架。

　　

小分子介导的靶向蛋白质降解技术在癌症免疫治疗中的应用

1. 引言

癌症免疫治疗已彻底改变肿瘤治疗格局，但抗体药物存在半衰期长、口服生物利用度低等局限性。靶向蛋白质降解（TPD）技术通过劫持细胞内天然降解系统，为传统"不可成药"靶点（如PD-L1、TGF-β等）提供了全新干预策略。这类技术不仅能克服抑制剂面临的结合口袋依赖性，还展现出催化降解、克服耐药等独特优势，近年来在免疫治疗领域取得突破性进展。

2. 基于泛素-蛋白酶体系统（UPS）的TPD技术

2.1 PROTAC
作为首个报道的TPD技术，PROTAC通过同时结合靶蛋白和E3泛素连接酶（如VHL、CRBN）形成三元复合物，诱导靶标泛素化后被26S蛋白酶体降解。目前已有20余种PROTAC进入临床试验，如针对雌激素受体（ER）的ARV-471和靶向雄激素受体（AR）的ARV-110。值得注意的是，PROTAC对BRD4的降解表现出惊人的选择性——MZ1在低浓度下优先降解BRD4而非BRD2/3，这可能与BRD4特有的泛素化位点分布有关。

2.2 分子胶
这类单分子降解剂（如沙利度胺衍生物）通过诱导靶蛋白与E3连接酶的界面重构发挥作用。与PROTAC相比，分子胶具有更优的药代动力学特性（分子量<500 Da，口服生物利用度>30%），但当前主要限于靶向IKZF家族蛋白。CC-92480等分子胶已进入III期临床试验，用于复发/难治性多发性骨髓瘤治疗。

2.3 创新性PROTAC变体

• CLIPTAC：通过细胞内点击化学反应组装活性PROTAC，改善膜渗透性（如JQ1-CLIPTAC对BRD4的降解效率达100%）
• PHOTAC：利用光控开关（如偶氮苯）实现时空特异性降解，pc-PROTAC3可在365 nm光照下精确调控BTK降解水平
• 叶酸-PROTAC：借助叶酸受体（FOLR1）的肿瘤特异性内化作用，叶酸-ARV-771在宫颈癌细胞中显示出选择性BRD4降解能力

3. 基于溶酶体途径的TPD技术

3.1 AUTAC
通过S-鸟嘌呤标记介导K63泛素化，AUTAC可降解线粒体等细胞器。GW5074-JQ1缀合物（10f）能通过LC3相互作用诱导BRD4的自噬性降解，在肺癌模型中显示出广谱抗肿瘤活性。

3.2 ATTEC
直接桥接靶蛋白与自噬体标记蛋白LC3，ATTEC 12c以0.98 μM的DC₅₀降解EGFR，且不依赖泛素化过程。这种技术特别适用于NAMPT等代谢相关蛋白的降解，化合物A3通过阻断NAMPT介导的MDSCs扩增重塑肿瘤微环境。

3.3 LYTAC与CMA降解剂
LYTAC通过CI-M6PR或ASGPR受体介导膜蛋白内吞降解，如GalNAc-LYTAC可实现肝脏特异性EGFR清除。而基于分子伴侣HSP90的CMA降解剂（如RNK05047）已进入II期临床，能高效降解BRD4并抑制PD-L1表达。

4. 癌症免疫治疗中的关键靶点降解

4.1 PD-1/PD-L1通路
BMS-L1-RGD通过整合素介导的溶酶体降解（IFLD技术）使PD-L1降解率达80%，在黑色素瘤模型中显著增强CD8⁺ T细胞浸润。而CRBN基PROTAC 21a则通过蛋白酶体途径降低PD-L1水平，但其对膜蛋白的降解机制仍存疑。

4.2 代谢调控靶点

• IDO1：NU223612（DC₅₀=0.33 μM）可穿透血脑屏障降解胶质瘤中的IDO1，同时抑制NF-κB信号
• AhR：Api-Protac-II通过降解AhR阻断其介导的Treg分化，但50 μM的起效浓度需进一步优化

4.3 表观遗传调控因子
BRD4降解剂通过下调PD-L1表达增强免疫应答，其中ATTEC技术展现独特优势——化合物18通过同时结合NAMPT和LC3，在卵巢癌模型中实现双重通路调控。

4.4 激酶靶点

• BTK：NX-2127对BTK^C481S突变体保持降解活性，临床数据显示患者外周血BTK水平降低83%
• Bcl-xL：DT2216选择性降解肿瘤细胞Bcl-xL（DC₅₀=60 nM），而血小板毒性较ABT-263降低70%
• MEK：光控降解剂MS432通过阻断MAPK通路抑制PD-L1表达，其叶酸偶联体可实现肿瘤靶向递送

5. 挑战与展望

尽管TPD技术取得显著进展，仍面临三大核心挑战：

1. 组织特异性：现有技术（如LYTAC）仅能实现肝脏靶向，需开发更普适的靶向策略
2. 分子设计：PROTAC的"分子量悖论"（>700 Da的高效性与<500 Da的透膜性矛盾）亟待突破
3. 耐药机制：CRBN下调导致的PROTAC失效提示需开发新型E3连接酶配体

未来研究将聚焦于人工智能辅助的降解剂设计、多靶点协同降解策略，以及针对肿瘤微环境特异性的递送系统开发。