编辑推荐：
本文聚焦帕金森病（PD）治疗难题，阐述基于细胞膜的仿生纳米颗粒（CMNPs）在其治疗中的应用。介绍了多种细胞膜包覆纳米平台的类型、制备及表征方法，分析其跨越血脑屏障（BBB）的机制，探讨在 PD 治疗中的成效与挑战，为 PD 治疗提供新思路。
1. 引言
帕金森病（PD）是一种难以治愈的运动障碍疾病，其特征为多巴胺能神经元选择性缺失和 α- 突触核蛋白异常聚集。作为全球第二常见的神经退行性疾病，目前 PD 的治疗仅能缓解症状。治疗的主要难题在于药物难以精准送达脑部，这是因为血脑屏障（BBB）在保护中枢神经系统（CNS）的同时，也限制了治疗药物的递送，导致药物分布非特异性且穿透性差，破坏 BBB 还可能带来危害。
纳米制剂的出现为解决这一问题带来希望，但它存在免疫反应、快速清除和潜在毒性等缺点。近年来，细胞膜包覆纳米颗粒（CMNPs）受到关注，这种核心 - 壳结构不仅保留了纳米颗粒的优点，还增强了生物相容性，延长了药物循环时间，减少了清除，提高了 BBB 穿透能力，有望克服传统纳米颗粒的局限性，成为更有效的药物递送载体。
2. 细胞膜包覆纳米平台
传统药物递送系统存在诸多局限，如吸入式给药需特殊设备且可能刺激呼吸道，经皮给药对药物分子大小和脂溶性有要求且可能引起皮肤问题，直肠和舌下给药也各有不便和局限性。因此，智能递送系统和靶向药物递送系统（TDDS）应运而生。TDDS 能将药物直接递送至靶位点，提高治疗效果，减少副作用，还能改善药物的溶解度、稳定性和生物利用度。
纳米技术的发展推动了持续和控释药物的纳米平台研究，常用的纳米平台包括可生物降解的树枝状大分子、聚合物、脂质和金属基纳米颗粒等。近年来，细胞膜包覆纳米平台备受关注，它通过将细胞来源的膜包裹在纳米尺寸的核心上，具有有效逃避免疫清除、作为长效循环药物载体等优势，还能解毒有害物质、呈现抗原等。为增强其效率和靶向特异性，可以添加功能基团，但在连接功能配体时需注意避免损伤细胞膜。
2.1. 细胞膜包覆纳米系统的基础
细胞膜包覆技术基于将细胞最外层转移到纳米颗粒表面，以模仿细胞的理想特性。其核心 - 壳结构模仿自然细胞结构，主要制备步骤包括核心制造、膜提取和膜包覆。核心用于包裹药物和生物载体，可由多种材料组成；膜提取需小心操作，常用方法有超声波、低渗裂解、冻融循环和匀浆等；膜包覆则通过挤压、超声或微流控电穿孔等方法将分离的膜包覆在核心上。
不同类型的细胞膜，如红细胞（RBCs）和癌细胞膜，可用于制备仿生纳米颗粒，以满足特定的治疗需求。例如，RBC 膜具有长循环时间和生物相容性，其制备的纳米颗粒在小鼠模型中循环时间长。细胞膜包覆的纳米颗粒具有多种功能，如逃避免疫清除、靶向疾病位点、解毒和抗原呈递等，还能通过修饰表面性质提高稳定性和靶向能力。
2.2. 用于包覆纳米系统的细胞膜类型
不同类型的细胞膜在药物递送中发挥着独特作用。神经细胞膜可改善神经元仿生学，增强脑内药物递送，减少快速清除，但在开发基于神经细胞膜的仿生纳米颗粒时，需考虑细胞类型选择、尺寸和表面电荷优化等问题。癌细胞膜具有高靶向特异性和免疫逃避特性，其表面的 CD47 蛋白可帮助纳米颗粒逃避免疫系统清除，且富含的黏附分子如 N- cadherin 与 PD 病理相关，可用于有效递送神经保护剂。
间充质干细胞（MSC）膜可帮助纳米颗粒靶向递送治疗药物至脑区，调节炎症反应，促进药物穿透 BBB。例如，MSC 衍生的神经元样细胞膜包覆的姜黄素 PLGA 纳米颗粒在 PD 模型中可恢复受损的多巴胺能神经元，改善运动障碍。细菌细胞膜虽未在 PD 治疗中得到验证，但在其他疾病治疗中展现出潜力，其包覆的纳米颗粒可逃避免疫系统，实现靶向递送。
RBC 膜是开发治疗多种疾病的有前景的细胞膜类型，具有丰富、易于提取和纯化、生物相容性好等优点，能增强纳米颗粒的循环时间和稳定性，抑制炎症和细胞凋亡，提高 BBB 穿透能力。白细胞（WBCs）膜具有免疫功能和趋化性，可用于递送化疗药物，靶向炎症部位，还能分泌神经保护因子，减轻氧化应激和炎症，为 PD 治疗提供新策略。
血小板细胞膜可作为药物载体，具有自然靶向损伤和炎症部位的能力，在 PD 治疗中可能发挥重要作用，其包覆的纳米颗粒能减少巨噬细胞摄取，稳定且生物相容性好。内皮细胞膜可用于开发药物递送纳米系统，因其是 BBB 的组成部分，具有自我靶向特性，有望直接将治疗药物递送至神经元细胞。
近年来，多功能混合细胞膜被开发用于制备纳米颗粒，它结合了多种细胞膜的优点，能有效靶向特定脑区，增强药物递送效率，还可模仿脑细胞和神经元的自然特性，逃避免疫系统，实现纳米制剂的持续释放。
2.3. 膜包覆纳米平台的合成与表征基本流程
合成和表征膜包覆纳米颗粒的主要过程包括膜片段或囊泡的提取、膜与纳米颗粒的融合以及最终支架的表征。RBCs 由于无细胞核，其膜分离过程相对简单，而其他真核细胞的膜提取则较为复杂。膜与纳米颗粒的融合方法有共挤压、超声、微流控电穿孔和细胞膜模板聚合等，各有优缺点。例如，共挤压法在放大生产时存在挑战，超声法中超声振幅对融合起关键作用，微流控电穿孔法有利于保持纳米颗粒稳定性。
表征膜包覆纳米颗粒通常采用标准的物理化学方法，如动态光散射（DLS）和透射电子显微镜（TEM），还可通过抗体标记和流式细胞术分析等方法进行确认。然而，传统方法存在一些局限性，如最终融合产物中可能存在部分包覆的纳米颗粒，影响靶向和治疗效果，近期研究提出通过调节细胞膜流动性等方法来提高膜包覆效果。
2.4. 细胞膜包覆仿生纳米颗粒在靶向治疗中的意义
大脑的保护至关重要，BBB 在保护大脑免受外界毒素和病原体侵害的同时，也给药物递送带来了巨大挑战。BBB 由紧密连接的内皮细胞组成，限制了大多数药物的通过，只有少数小分子和脂溶性分子能自由通过，这使得超过 98% 的小分子药物和几乎所有大分子治疗药物难以有效进入大脑。
在 PD 治疗中，BBB 的存在限制了抗 PD 药物的疗效，尽管一些药物在临床前研究中显示出潜力，但在临床应用中效果不佳。近年来的研究发现，细胞介导的运输机制可能是细胞膜包覆仿生纳米颗粒穿越 BBB 的主要途径，但具体机制仍有待进一步研究。
纳米颗粒在现代医学中应用广泛，但存在潜在毒性等问题。相比之下，生物膜纳米颗粒（biomembrane NPs）具有独特优势，它模仿生物膜的结构和功能，可增强生物相容性，减少免疫原性，实现靶向药物递送。CMNPs 在药物递送、生物成像和癌症治疗等领域具有应用前景，但传统的细胞膜包覆系统可能限制功能多样性，可通过引入混合细胞膜或新的膜来源来解决这一问题。
3. 用于 PD 的细胞膜伪装仿生纳米颗粒
PD 是一种与年龄相关的神经退行性疾病，主要特征为黑质中多巴胺能神经元的选择性丧失，导致大脑炎症、神经毒素分泌和小胶质细胞激活。多巴胺能神经元功能异常会引发 PD 的典型症状，如震颤、姿势不平衡、运动迟缓等。此外，α- 突触核蛋白的异常折叠和聚集也是 PD 发展的重要因素，神经炎症则会加剧神经元死亡和神经退行性变。
目前，PD 的临床治疗主要包括药物治疗和手术治疗。药物治疗如使用多巴胺能激动剂、谷氨酸拮抗剂和抗胆碱能药物等，但存在耐药性和副作用等问题。手术治疗如植入电极调节神经活动或采用磁共振引导的聚焦超声消融等，但这些方法也有局限性，且现有治疗方法均无法阻止疾病的进展。
纳米载体和细胞外囊泡等被用于改善 PD 药物递送，但仍面临特异性不足和被免疫系统快速清除等问题。近年来，基于细胞膜包覆的仿生纳米颗粒在 PD 治疗中展现出潜力。例如，自然杀伤细胞膜包覆的姜黄素脂质体可通过脑膜淋巴管途径有效递送药物，清除 α- 突触核蛋白和活性氧（ROS），改善 PD 症状。RBC 膜修饰的纳米颗粒能有效穿越 BBB，实现光介导的抗炎反应，降低大脑中促炎因子水平。神经元细胞膜包覆的纳米颗粒可通过精确的相互作用靶向小胶质细胞，调节其功能，改善 PD 症状。巨噬细胞膜包覆的纳米颗粒可增强神经突生长，减少神经元凋亡和突触功能障碍。然而，这些仿生纳米颗粒在临床转化方面仍面临挑战，如放大生产、纳米颗粒的完整性和膜覆盖等问题需要解决。
4. 生物医学在神经退行性疾病中的应用
仿生纳米颗粒为神经退行性疾病的治疗提供了创新策略。在神经退行性疾病中，如阿尔茨海默病（AD）、帕金森病（PD）等，传统治疗方法效果有限，而仿生纳米颗粒可模仿生物系统的结构和功能，实现精确的药物递送，调节免疫反应，为治疗这些疾病带来新希望。
4.1. PD
PD 是一种进行性神经退行性疾病，其病理特征为黑质致密部多巴胺能神经元的选择性丧失，导致多巴胺缺乏，引发运动症状。目前的治疗方法主要是缓解症状，无法阻止疾病进展。研究人员开发了多种基于仿生纳米颗粒的治疗策略。例如，RVG29 - RBCm/Cur - NCs 纳米诱饵可穿越 BBB，在 PD 小鼠模型中展现出神经保护作用，改善运动行为，减轻病理变化。基于上转换纳米颗粒（UCNP）的系统可在近红外光（NIR）照射下释放一氧化氮（NO），减少炎症，治疗炎症性 PD。基于超小 Cu2–xSe 的仿生纳米颗粒可靶向调节小胶质细胞，改善 PD 症状，增加多巴胺水平，减轻运动障碍和认知损伤。
4.2. 阿尔茨海默病（AD）
AD 是一种进行性、不可治愈的脑部疾病，主要影响记忆、思维和行为，是痴呆的主要原因，全球患病率呈上升趋势，给社会和经济带来巨大负担，目前尚无治愈方法。仿生纳米颗粒在 AD 治疗中也有研究。例如，T807/TPP - RBC - NPs 可将抗氧化剂递送至神经元线粒体，有望成为 AD 治疗的静脉递送平台。CuxO - EM - K 纳米材料可选择性清除外周 β - 淀粉样蛋白（Aβ），减轻血液和大脑中的 Aβ 负担，改善 AD 小鼠的学习和记忆能力。巨噬细胞来源的载有水飞蓟宾的外泌体（Exo - Slb）可同时靶向 Aβ 聚集和星形胶质细胞激活，减轻 AD 小鼠的认知损伤。
4.3. 多发性硬化症（MS）
MS 的主要病理特征为炎症导致的脱髓鞘和胶质增生相关的神经退行性变，目前的治疗药物存在副作用和作用机制不明确等问题。血小板膜和血小板膜包覆的纳米颗粒可提高治疗 MS 的药物在大脑中的浓度，为 MS 治疗提供了新的细胞基生物方法。研究还发现，实验性自身免疫性脑脊髓炎（EAE）修饰的脂质膜与髓鞘碱性蛋白（MBP）的相互作用更强，这为理解 MS 的病理机制和开发治疗方法提供了线索。
5. 挑战与未来展望
仿生纳米材料的复杂性给研究带来了挑战，膜上众多分子的作用难以明确，研究单个膜蛋白的功能时可能受到蛋白冗余和其他蛋白意外作用的干扰。此外，目前对细胞膜的磷脂双层和相关糖类的研究较少，进一步探索这些成分可能为创新仿生纳米系统提供新的可能性。
在制备膜包覆纳米颗粒时，现有方法可能导致部分纳米颗粒未完全包覆，且细胞对部分包覆和完全包覆的纳米颗粒内化机制不同，因此优化纳米颗粒的膜覆盖至关重要。未来研究应采用定量方法准确测量纳米颗粒的膜覆盖程度。
细胞膜基仿生纳米颗粒在稳定性、储存、膜蛋白功能维持、体内循环和免疫反应等方面存在问题，还面临临床转化的挑战，如生产、放大和质量控制等。膜蛋白对环境敏感，脂质双层膜易降解，细胞膜易融合或聚集，这些都会影响仿生系统的功能。此外，确保膜上受体和蛋白的配体结合和信号传导能力，以及解决不同来源细胞膜引发的免疫反应问题也十分关键。未来需要持续研究，解决这些挑战，评估这些有前景的治疗工具的疗效和安全性，推动其临床应用。
