鞘氨醇磷酸胆碱通过激活TRPM3和TRPA1介导小鼠瘙痒的机制研究

为解决特应性皮炎（AD）患者瘙痒机制不明的难题，研究人员聚焦鞘氨醇磷酸胆碱（SPC）的致痒作用，揭示了其通过激活TRP通道TRPM3和TRPA1触发钙信号传导的分子通路。该研究首次证实TRPM3在非组胺依赖性瘙痒中的关键作用，为AD治疗提供了新靶点。

　　

特应性皮炎（AD）患者常年饱受剧烈瘙痒困扰，抓挠行为进一步破坏皮肤屏障，形成恶性循环。尽管已知角质层中鞘氨醇磷酸胆碱（SPC）水平升高与瘙痒相关，但其作用靶点却如同蒙着面纱的谜题。传统观点认为TRPV1、TRPA1等TRP通道主导瘙痒感知，但韩国嘉泉大学的研究团队在《Biochemical Pharmacology》发表的研究，意外发现了TRPM3这个"温度传感器"竟在SPC诱导的瘙痒中扮演主角。

研究采用钙成像技术分析HEK293T细胞系，结合AD小鼠模型行为学实验，通过分子对接和药理学阻断等手段展开探索。关键发现包括：SPC能特异性激活TRPM3通道，引起钙离子（Ca²⁺）内流，该效应可被拮抗剂美芬那酸（MA）和扑米酮（Prim）抑制；在多种TRP通道中，TRPM3对SPC响应最敏感，TRPA1次之；AD模型小鼠背根神经节（DRG）中TRPM3/TRPA1表达上调，且瘙痒行为依赖这两类通道。

【SPC可以激活TRPM3离子通道】
通过构建TRPM3-HEK293T细胞模型，发现50μM SPC诱导的钙信号强度与经典激动剂孕烯醇酮硫酸盐（PS）相当。分子对接显示SPC的磷酸胆碱基团与TRPM3的S4-S5连接区形成氢键，而鞘氨醇链嵌入跨膜结构域疏水口袋。

【TRPM3在AD瘙痒中的作用】
NC/NgaAD模型小鼠注射SPC后，野生型出现剧烈抓挠，而Trpm3^-/-小鼠反应降低57%。TRPM3拮抗剂MA抑制自发瘙痒的效果优于TRPA1阻断剂AITC，提示TRPM3在慢性瘙痒中起主导作用。

【讨论与意义】
该研究突破性地将TRPM3纳入瘙痒传导的"信号兵"名单，解释了AD患者SPC蓄积为何导致顽固性瘙痒。TRPM3/TRPA1双重拮抗策略可能比单一靶点干预更有效，为开发新型止痒药物指明方向。值得注意的是，SPC与TRPM3的相互作用模式不同于已知配体，这为设计特异性抑制剂提供了结构基础。论文通讯作者Won-Sik Shim团队强调，针对鞘脂代谢异常-TRP通道激活轴的治疗，可能成为打破AD瘙痒-抓挠循环的关键。