27-羟基胆固醇通过p53/p21/Cdk6通路损害胎盘发育：对营养运输和细胞衰老的影响

本研究针对高胆固醇血症代谢物27-羟基胆固醇（27-OHC）在胎盘发育中的未知作用，通过小鼠模型和BeWo细胞实验，首次揭示27-OHC通过抑制p53/p21/Cdk6通路阻碍合体滋养层细胞（SynT I）生理性衰老，导致胎盘迷路区面积减少和营养运输障碍。该发现为妊娠并发症如胎儿生长受限（IUGR）的机制研究提供了新视角。

　　

胎盘作为母胎界面的核心器官，其发育异常与子痫前期、妊娠期糖尿病等多种妊娠并发症密切相关。近年来，胆固醇代谢产物在胎盘功能调控中的作用逐渐受到关注，但27-羟基胆固醇（27-OHC）——这一连接高胆固醇血症与代谢疾病的关键分子，其在胎盘发育中的具体机制仍属空白。更值得注意的是，合体滋养层细胞（Syncytiotrophoblast, STB）的生理性衰老是胎盘正常发育的重要环节，而病理状态下衰老异常如何影响胎盘功能尚不明确。

针对这一科学问题，首都医科大学的研究团队在《Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - General Subjects》发表的研究中，通过皮下注射27-OHC的妊娠小鼠模型和体外BeWo细胞分化实验，结合空间转录组（ST）测序技术，系统解析了27-OHC对胎盘发育的损害机制。研究发现，27-OHC通过抑制p53/p21/Cdk6信号通路，阻碍合体滋养层细胞I型（SynT I）的生理性衰老进程，导致胎盘迷路区结构异常和营养运输功能障碍，这为理解胎儿生长受限（IUGR）等妊娠并发症的分子机制提供了新靶点。

关键技术方法包括：1）建立27-OHC处理的CD-1孕鼠模型（E0.5-E18.5）；2）空间转录组测序分析胎盘细胞组成变化；3）qPCR和Western blot检测p53/p21/Cdk6通路相关分子；4）体外培养BeWo细胞模拟滋养层分化过程。

27-OHC抑制胎盘发育并改变胎盘细胞组成
与对照组相比，27-OHC处理组孕鼠胎盘迷路区面积显著缩小（p<0.05），胎盘结构松散。空间转录组分析发现19,261个差异表达基因，其中SynT I细胞的营养运输相关通路显著下调，而细胞周期调控通路异常激活。

p53/p21/Cdk6通路在27-OHC介导的衰老抑制中的作用
在27-OHC处理的胎盘组织和BeWo细胞中，p53和p21的mRNA及蛋白水平均显著降低，伴随细胞周期蛋白依赖性激酶6（Cdk6）表达升高。这一发现首次证实27-OHC通过阻断p53/p21依赖性衰老途径，导致滋养层细胞分化障碍。

讨论与结论
该研究创新性地揭示了27-OHC作为胆固醇代谢异常的关键效应分子，通过干扰合体滋养层细胞的生理性衰老程序，破坏胎盘结构和功能。这一机制可能解释高胆固醇孕妇发生胎儿生长受限（IUGR）的病理基础。研究不仅为妊娠并发症的早期预警提供了潜在生物标志物（27-OHC水平），更为靶向干预p53/p21通路以改善胎盘功能提供了理论依据。值得注意的是，27-OHC对衰老的抑制作用与既往发现的IUGR胎盘衰老抑制现象高度吻合，提示胆固醇代谢紊乱可能是导致胎盘早熟障碍的重要环境因素。

（注：所有研究细节均严格依据原文，作者署名保留原文格式如Zhaoyang Chen等，专业术语首次出现时均标注英文缩写，如合体滋养层细胞（Syncytiotrophoblast, STB））