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为探究 ALDH2 在缺氧诱导的肺动脉平滑肌细胞（PASMCs）和肺动脉高压（PAH）中的作用，研究人员用基因敲除小鼠等模型开展研究。结果发现 ALDH2 缺失通过 4-HNE/ERK1/2-p16INK4a通路诱导 PASMCs 衰老，促进肺血管重塑，为 PAH 治疗提供新靶点。
在医学领域，肺动脉高压（PAH）就像一颗隐藏在心肺中的 “定时炸弹”，严重威胁着人们的生命健康。PAH 是一种以肺血管重塑为特征的心肺疾病，慢性缺氧是其重要诱因，像慢性阻塞性肺疾病（COPD）患者、生活在高海拔地区的人群等都容易受到它的 “攻击”。肺血管中的肺动脉平滑肌细胞（PASMCs）在这一过程中起着关键作用，深入了解其病理机制对 PAH 的防治至关重要。
醛脱氢酶 2（ALDH2）作为一种参与醛解毒的酶，在心血管疾病中有着重要作用。全球约 8% 的人口以及 35 - 45% 的东亚人存在 ALDH2 基因缺陷，这使得他们患病风险增加。虽然此前有研究探索过 ALDH2 与 PAH 的关系，但它对 PASMCs 衰老的影响以及在慢性缺氧诱导的 PAH（HPH）中的作用机制仍不明确。同时，细胞衰老与心血管疾病密切相关，其中 p16INK4a基因和 ERK 信号通路在细胞衰老过程中扮演着重要角色，可它们在缺氧条件下对 PASMCs 衰老的影响也尚未明晰。为了揭开这些谜团，蚌埠医学院的研究人员开展了一系列研究，相关成果发表在《Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Molecular Basis of Disease》上，为 PAH 的治疗带来了新的希望。
研究人员主要运用了以下关键技术方法：首先构建了动物模型，将 ALDH2 基因敲除（ALDH2?/?）小鼠和野生型（WT）小鼠置于 10±0.5% 氧气浓度的缺氧环境中 4 周，建立慢性缺氧诱导的 PAH 小鼠模型；细胞实验方面，构建缺氧诱导的 PASMCs 模型；此外还运用了蛋白质免疫印迹等方法检测相关蛋白的表达水平，用 ELISA 试剂盒检测炎症因子水平等。
ALDH2 缺失加重小鼠肺动脉高压
研究人员建立 HPH 模型 4 周后进行检测。通过超声心动图分析发现，缺氧干预会降低 PAT（肺动脉加速时间）和 PAT/PET（肺动脉加速时间与右心室射血前期时间比值），且这种变化在 ALDH2?/?小鼠中更明显。进一步评估小鼠肺动脉高压的指标 RVSP（右心室收缩压）显示，WT H 组（野生型缺氧组）的 RVSP 高于 WT C 组（野生型对照组），而 KO H 组（敲除型缺氧组）的 RVSP 相比 WT H 组进一步升高。HE 染色结果表明，ALDH2?/?小鼠的肺动脉小动脉肌化和右心室肥厚情况比 WT 小鼠更严重。这一系列结果说明 ALDH2 缺失会加重小鼠的肺动脉高压。
ALDH2 缺失促进细胞衰老相关蛋白和炎症因子表达
实验检测发现，与 WT 小鼠相比，ALDH2?/?小鼠体内 4 - 羟基壬烯醛（4-HNE）、磷酸化细胞外信号调节激酶 1/2（p-ERK1/2）、衰老相关蛋白 p16INK4a以及衰老相关分泌表型（SASP）相关炎症因子（如 IL-1α、IL-6、TNF-α、MCP-1）的表达水平均升高。在缺氧条件下培养的 PASMCs 中，用 ALDH2 抑制剂（大豆苷元，Daidzin）处理后，4-HNE、p-ERK1/2、p16INK4a和 SASP 水平也显著增加；相反，过表达 ALDH2 则能降低 4-HNE、p-ERK1/2 水平，减少 PASMCs 的衰老。这表明 ALDH2 缺失会促进细胞衰老相关蛋白和炎症因子的表达，而 ALDH2 对细胞衰老有抑制作用。
4-HNE 通过激活 ERK 信号通路诱导 PASMCs 衰老
研究人员用外源性 4-HNE 模拟缺氧条件处理 PASMCs，发现它能够激活 ERK 信号通路，进而诱导 PASMCs 衰老。而使用 ERK 特异性抑制剂（PD98059）处理后，能阻断缺氧诱导的 PASMCs 衰老。这说明 4-HNE 是通过激活 ERK 信号通路来诱导 PASMCs 衰老的。
研究结论表明，ALDH2 缺失会加速肺血管衰老，促进 PAH 的发展。其具体机制是 ALDH2 缺失导致 4-HNE 积累增加，激活 ERK1/2-p16INK4a通路，引发氧化应激和细胞损伤，促使 PASMCs 衰老。衰老的 PASMCs 通过 SASP 旁分泌途径刺激非衰老 PASMCs 增殖，最终导致肺血管重塑、血管壁增厚和血管功能丧失。
这项研究意义重大，它首次明确了 ALDH2 在 HPH 中对 PASMCs 衰老的影响及具体机制，为 PAH 的治疗提供了新的潜在靶点 ——ALDH2。未来或许可以通过调节 ALDH2 的功能，抑制 4-HNE/ERK1/2-p16INK4a通路的激活，来延缓肺血管衰老，改善 PAH 患者的病情。这一研究成果为 PAH 的临床治疗开辟了新的方向，有望给众多 PAH 患者带来新的生机。
