综述：基于糖基化的膀胱癌治疗策略：突破临床障碍

这篇综述系统探讨了膀胱癌(BLCA)治疗面临的临床挑战与糖基化靶向治疗的突破性进展。文章指出肿瘤分子异质性和低突变负荷限制了免疫治疗(ICI)效果，而异常O-糖基化修饰(TACAs)为开发新型糖疫苗、双特异性抗体(BsAbs)和抗体偶联药物(ADCs)提供了独特靶点，有望推动精准治疗发展。

　　

膀胱癌临床挑战
膀胱癌(BLCA)作为全球高发的泌尿系统恶性肿瘤，2022年新增病例达61.4万例，死亡22万例。该病存在显著性别差异，男性发病率明显高于女性，南欧地区患病率最高。吸烟被确认为首要风险因素，其次为职业性致癌物暴露。疾病管理面临三大核心难题：分子异质性导致治疗响应差异、高复发率（非肌层浸润型达70%）、以及现有疗法（如BCG灌注）对晚期患者效果有限。

膀胱癌异常O-糖基化
肿瘤微环境的免疫抑制特性与低突变负荷严重制约了免疫检查点抑制剂(ICI)疗效。此时，糖组学研究发现BLCA细胞表面存在特征性O-糖基化改变——短链O-聚糖（如Tn和sialyl-Tn抗原）的异常高表达，这些肿瘤相关碳水化合物抗原(TACAs)成为理想的治疗靶点。值得注意的是，糖基化酶（如C1GALT1和COSMC）的功能失调是驱动该现象的关键分子机制。

糖基化精准靶向机遇
基于糖蛋白组学技术，研究者已鉴定出多种BLCA特异性糖表位：
• 截短的O-糖链可作为CAR-T细胞治疗的靶标
• 唾液酸化的Lewis^x抗原适配双特异性抗体(BsAbs)开发
• 特定糖基化修饰的尿路上皮蛋白（如MUC1）适用于抗体偶联药物(ADCs)设计
最新实验数据显示，靶向sialyl-Tn的ADC药物在动物模型中使肿瘤体积缩小达68%。

糖疫苗转化前景
通过整合蛋白质基因组学数据，研究者发现非经典糖蛋白可作为新抗原来源：

• 糖基化PD-L1变异体可设计树突状细胞疫苗
• 糖肽疫苗GP2在Ⅰ期临床试验中诱导出强效IgG反应
• 纳米颗粒递送的Tn-MUC1复合抗原显著提升CD8⁺T细胞应答

未来展望
当前研究正在突破三大技术瓶颈：①开发高灵敏度糖链质谱检测法 ②优化糖抗原呈递系统 ③克服肿瘤糖基化异质性。联合策略如糖疫苗序贯ADC治疗、糖基化抑制剂协同PD-1阻断等方案已进入临床前评估。随着RESOLVE等专项计划的推进，糖基化靶向治疗有望在5-10年内重塑BLCA治疗格局。