综述：乳铁蛋白在癌症中的作用：聚焦机制与转化医学

这篇综述聚焦乳铁蛋白（LF）在癌症研究中的进展。LF 能通过调节细胞周期、诱导凋亡等多途径抑制肿瘤，在多种癌症如乳腺癌、肝癌中展现潜力。它还可作为癌症生物标志物和药物载体，为癌症防治提供新思路。

　　

引言

乳铁蛋白（Lactoferrin，LF）是一种重要的非血红素铁结合糖蛋白，存在于牛奶及多种生物体液中。它由约 690 - 700 个氨基酸组成，分子量 70 - 80 kDa，属于转铁蛋白家族，主要由哺乳动物的乳腺上皮细胞和中性粒细胞合成与分泌 。

LF 由一条多肽链和 2 - 4 条多糖侧链构成，多肽链折叠形成两个对称且高度同源的球状叶结构域（N - 叶和 C - 叶），每个结构域都能高亲和力地可逆结合一个 Fe³⁺。结合 Fe³⁺后，LF 的构象会发生变化，分子结构更加紧密，并且能在较宽的 pH 范围内紧密结合 Fe³⁺，对维持人体铁稳态意义重大。此外，LF 还能结合 Cu²⁺、Zn²⁺、Mn²⁺等其他离子 。因其等电点高，表面正电荷丰富，LF 能与许多可溶性或膜结合的大分子相互作用，尤其是具备与 DNA 结合的能力。

LF 不仅在调节体内铁代谢方面发挥关键作用，还具有抗菌、抗病毒、免疫调节、抗氧化、抗炎、抗癌以及药物协同等多种生物学功能。近年来，LF 的潜在抗癌作用在肿瘤学领域备受关注。研究发现，LF 在多种癌症中展现出广泛的抗肿瘤潜力，其表达水平在不同癌症中存在差异，如在乳腺癌、结肠癌、食管癌等癌症中表达下降，在胶质母细胞瘤、肺腺癌中表达升高。LF 主要通过调节细胞周期、激活细胞凋亡、抑制肿瘤血管生成、调节肿瘤免疫微环境、抑制肿瘤侵袭和转移等机制抑制肿瘤细胞增殖 。铁饱和乳铁蛋白（holo - lactoferrin，holo - LF）能增加肿瘤细胞的总铁含量，调节铁代谢，促进活性氧（ROS）生成，增强脂质过氧化终产物丙二醛的积累，诱导肿瘤细胞发生铁死亡 。同时，holo - LF 还能下调缺氧诱导因子 - 1α（HIF - 1α）的表达，改善缺氧的肿瘤微环境，提高肿瘤对放疗诱导的 DNA 损伤的敏感性 。在缺氧条件下，LF 能上调长链酰基辅酶 A 合成酶 4（ACSL4）的表达，诱导携带突变 p53 的肿瘤细胞发生铁死亡 。

乳铁蛋白的广泛保护作用

LF 作为一种存在于牛奶和多种生物体液中的铁结合糖蛋白，具有多种生理活性，为人体提供自然保护，在抗菌、抗病毒、抗炎、抗氧化应激和免疫调节过程中都发挥着关键作用 。

LF 的抗菌活性尤为突出，这也是其最早被发现的生物学功能之一。铁是大多数微生物生长繁殖必需的微量营养素，LF 通过紧密结合铁离子，使环境中的铁离子浓度降低，从而限制微生物对铁的获取，抑制微生物的生长。同时，LF 还能直接与微生物表面的受体结合，破坏微生物的细胞膜结构，发挥抗菌作用 。

抑制肿瘤细胞增殖

LF 通过调节细胞周期来抑制肿瘤细胞增殖。一方面，LF 下调细胞周期蛋白 D1（cyclin D1）和细胞周期蛋白依赖性激酶 CDK4/6 的表达，抑制 cyclin D1 - CDK4/6 复合物的活性，使细胞周期停滞在 G1 期。另一方面，LF 上调细胞周期蛋白依赖性激酶抑制剂（CKI）p21 和 p27 的表达，p21 和 p27 进而抑制 cyclin E - CDK2 复合物的活性，阻止细胞进入 S 期，减少 DNA 合成 。

乳铁蛋白与乳腺癌

乳腺癌是全球女性中最常见的恶性肿瘤之一。正常乳腺组织和母乳中含有高水平的 LF，并且雌激素受体高表达与 LF 水平升高之间存在正相关关系 。然而，在乳腺癌组织中，LF 的表达呈现出复杂的异质性，这种异质性与肿瘤的分化程度密切相关。研究表明，LF 对多种乳腺癌细胞具有广泛的抑制作用，其抑制机制与上述调节细胞周期、诱导细胞凋亡等途径相关。

乳铁蛋白的癌症转化研究

LF 具有多种生物学活性，其功能不仅仅局限于营养补充，在免疫防御和抗肿瘤方面也发挥着重要作用。随着对其生物学机制理解的不断深入，LF 在癌症预防和治疗中的临床价值逐渐凸显，它既可以作为潜在的癌症生物标志物，用于癌症的早期诊断和病情监测；又能作为药物载体应用于抗癌治疗，提高药物的靶向性和疗效，因此受到了广泛关注 。

讨论与展望

在过去几十年的研究中，LF 作为一种具有广谱生物学活性的天然蛋白质，在癌症领域得到了大量研究。本文详细阐述了 LF 的抗肿瘤机制和临床转化潜力。然而，由于肿瘤和肿瘤微环境的复杂性，LF 潜在的促癌作用也不容忽视。这种存在争议的现象表明，在将 LF 应用于临床癌症治疗之前，还需要更深入的研究，以全面了解其在不同肿瘤环境中的作用机制，确保其安全性和有效性 。

总结

LF 作为一种对人体具有自然保护作用的蛋白质，通过多种机制抑制肿瘤进展，调节肿瘤微环境，对多种癌症都表现出广泛的抑制作用。它有望成为重要的癌症生物标志物和靶向治疗的药物载体。LF 的安全性和特异性是其在抗肿瘤研究中的显著优势，能够最大限度地减少治疗的副作用，这对于癌症治疗的可持续性至关重要。