肿瘤特异性激活的聚合物纳米调谐器通过打破缺氧与凋亡逃逸的正反馈循环增强癌症放疗效果

为解决肿瘤放疗中因缺氧与凋亡逃逸形成的正反馈循环导致的放射抵抗问题，研究人员开发了一种pH响应型聚合物纳米调谐器n(Cat)-Smac-PEG。该纳米系统通过酸响应性壳层剥离释放功能核心（含过氧化氢酶Cat和促凋亡肽Smac），协同缓解缺氧并增强Smac介导的凋亡信号，显著提升放疗效果且无副作用，为克服肿瘤放射耐受提供了创新策略。

　　

研究背景与意义
肿瘤放疗面临的核心挑战是缺氧微环境与凋亡逃逸形成的恶性循环：缺氧降低辐射诱导的DNA损伤效率，同时抑制促凋亡蛋白Smac的表达；而凋亡逃逸的肿瘤细胞加速增殖，进一步加剧缺氧。传统单一干预策略难以打破这一循环。过氧化氢酶（Cat）虽可分解H₂O₂产氧缓解缺氧，但单独使用无法解决Smac表达不足的问题。因此，亟需开发能同时调控缺氧与凋亡信号的多功能纳米系统。

来自天津医科大学等机构的研究团队在《Biomaterials》发表研究，设计了一种肿瘤特异性激活的聚合物纳米调谐器n(Cat)-Smac-PEG。该纳米系统通过酸响应性壳层剥离、Cat介导的缺氧缓解和Smac肽协同促凋亡三重作用，显著增强放疗效果，为临床克服放射抵抗提供了新思路。

关键技术方法
研究采用原位聚合法构建核心n(Cat)-Smac，将Cat包裹于含Smac肽（序列Ala-Val-Pro-Ile-Ala-Gln-Lys）的聚合物网络中；外壳通过CDM修饰的PEG实现pH响应性解离。通过FRET验证肽修饰，动态光散射（DLS）和透射电镜（TEM）表征纳米结构。体外实验验证Cat的H₂O₂分解能力及Smac对IAPs（凋亡抑制蛋白）的拮抗作用。体内采用小鼠移植瘤模型评估放疗增效效果。

研究结果

1. 制备与表征
n(Cat)-Smac-PEG呈核壳结构（粒径~120 nm），中性pH下保持稳定，酸性环境（pH 6.5）下PEG壳层解离，暴露带正电的核心n(Cat)-Smac，促进肿瘤细胞摄取。Cat活性保留率达90%，Smac肽通过Acr-Smac共价偶联确保靶向递送。

2. 体外功能验证
n(Cat)-Smac在模拟肿瘤微环境中高效分解H₂O₂，使氧浓度提升3倍，显著下调缺氧诱导因子HIF-1α。联合辐射后，Smac肽与内源性Smac蛋白协同抑制IAPs，激活caspase-3，使凋亡率提高至68%（对照组仅22%）。

3. 体内抗肿瘤效果
在4T1乳腺癌模型中，n(Cat)-Smac-PEG组肿瘤氧分压升高2.1倍，放疗后肿瘤完全消退率达80%，且无肝肾功能损伤。免疫组化显示HIF-1α表达降低，Smac和cleaved caspase-3表达显著上调。

结论与意义
该研究首创了通过纳米调谐器同步干预缺氧与凋逃逸的双通路策略：

1. 技术突破：pH响应性壳层设计解决了Cat体内稳定性和肿瘤靶向递送的矛盾；
2. 机制创新：Smac肽与内源性Smac蛋白的协同作用放大了凋亡信号，首次实现正反馈循环的闭环阻断；
3. 临床价值：为放射抵抗性肿瘤提供了安全高效的治疗方案，其模块化设计可拓展至其他酶/肽组合。

研究获国家杰出青年科学基金（82225026）等支持，标志着中国在纳米放疗增敏领域的领先地位。