锰基纳米佐剂：乳腺癌治疗中激活免疫应答的 “双保险”

肿瘤免疫疗法面临诸多挑战，为提升其疗效，研究人员开发锰基纳米佐剂（BMP-Au）。该佐剂通过诱导二硫死亡引发免疫原性细胞死亡（ICD）、激活 cGAS-STING 通路，显著抑制肿瘤生长和转移，为乳腺癌治疗带来新希望。

　　在癌症治疗的战场上，肿瘤免疫疗法就像一位潜力无限却又有些 “力不从心” 的战士。它作为癌症治疗的第四大支柱，旨在激活人体自身的免疫系统，让免疫细胞去识别并消灭肿瘤细胞，从而预防肿瘤的复发和转移，本应大放异彩。然而现实却很残酷，它在临床应用中遭遇了重重困境。肿瘤免疫原性低，使得免疫系统难以精准识别肿瘤细胞；T 细胞浸润不足，免疫细胞无法有效抵达肿瘤部位作战；抗原呈递无效，免疫系统不能充分获取肿瘤的 “情报”；还有肿瘤诱导的免疫耐受，就像肿瘤给免疫系统披上了一层 “迷惑外衣”，让免疫细胞对肿瘤视而不见 。这些问题严重阻碍了肿瘤免疫疗法发挥出应有的威力，许多癌症患者无法从中获得理想的治疗效果。

为了突破这些困境，来自国内的研究人员决心开展一项极具创新性的研究。他们将目光聚焦于开发一种新型的纳米佐剂，期望它能成为肿瘤免疫疗法的 “神助攻”。经过不懈努力，他们成功研制出了锰（Mn）基纳米佐剂（BMP-Au），相关研究成果发表在《Biomaterials》上。这一成果意义非凡，为乳腺癌的治疗开辟了新的道路，有望显著提升肿瘤免疫疗法的疗效，给众多乳腺癌患者带来新的希望。

研究人员在这项研究中运用了多种关键技术方法。首先是材料合成技术，以牛血清白蛋白（BSA）为生物模板，通过仿生矿化合成磷酸锰（BMP）纳米片，再在其表面沉积金纳米颗粒（Au NPs）制备 BMP-Au 纳米佐剂。同时，利用相关检测技术对纳米佐剂进行表征，研究其对肿瘤细胞的作用机制，观察细胞内活性氧（ROS）水平变化、DNA 损伤情况以及相关信号通路的激活状态等。

合成与表征 BMP-Au 纳米佐剂

牛血清白蛋白含有丰富的可捕获金属离子的基团，如羧基和巯基，利用这一特性，研究人员以其为生物模板合成 BMP-Au 纳米佐剂。经一系列反应，成功制备出该纳米佐剂，为后续研究奠定基础。

作用机制研究

1. 诱导二硫死亡与 ICD：BMP-Au 中的 Au NPs 具有葡萄糖氧化酶（GOx）样活性，可将葡萄糖转化为葡萄糖醛酸和过氧化氢（H₂O₂）。这一过程减少了葡萄糖进入磷酸戊糖途径（PPP），诱导肿瘤细胞发生饥饿介导的二硫死亡。同时，产生的 H₂O₂经 Mn²⁺介导的类芬顿反应，进一步放大氧化应激，导致肿瘤细胞内大量活性氧（ROS）积累。ROS 消耗谷胱甘肽（GSH）和烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸（NADPH），破坏细胞抗氧化防御系统，促进二硫键异常形成，引发免疫原性细胞死亡（ICD），释放肿瘤相关抗原（TAAs）和损伤相关分子模式（DAMPs） 。
2. 激活 cGAS-STING 通路：氧化应激增强使肿瘤细胞核 DNA 断裂，大量双链 DNA（dsDNA）释放到细胞质中。Mn²⁺不仅能通过类芬顿反应增强氧化应激，还能提高 cGAS 对 dsDNA 的结合亲和力，促进 cGAS 酶激活，刺激环鸟苷酸 - 腺苷酸合成酶（cGAS） - 干扰素基因刺激蛋白（STING）信号通路。该通路激活后，促使干扰素调节因子 3（IRF3）磷酸化，产生 I 型干扰素（IFN-I）；同时激活核因子 κB（NF-κB）通路，促进白细胞介素 6（IL-6）和肿瘤坏死因子 α（TNF-α）表达，进而激活 CD8⁺T 细胞和自然杀伤（NK）细胞，增强抗肿瘤免疫反应。

研究结论与讨论

研究人员开发的 BMP-Au 纳米佐剂，将二硫死亡诱导的 ICD 与 cGAS-STING 通路激活有效整合，成功构建了一个具有双重功能的纳米平台。它既能凭借 ROS 介导的二硫键应激发挥强大的杀肿瘤作用，又能有力地激活固有免疫和适应性免疫，显著抑制肿瘤生长和转移。这一研究成果为肿瘤免疫疗法提供了新的策略和思路，为乳腺癌等癌症的治疗带来了新的方向。未来，有望在此基础上进一步优化纳米佐剂的性能，开展更多临床前和临床试验，推动其在癌症治疗领域的广泛应用，为更多癌症患者带来治愈的希望。