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本文聚焦靶向蛋白降解（TPD）技术，详细介绍了蛋白酶靶向嵌合体（PROTACs）、分子胶降解剂（MGDs）和疏水标签连接降解剂（HyTTDs）的作用机制、发展历程、应用案例等，对比其优劣，为药物研发提供了深度见解，值得关注。
引言
蛋白质在细胞内至关重要，参与信号转导、细胞代谢、增殖和迁移等几乎所有生物过程。正常人体细胞中蛋白质总量维持相对稳定，这依赖于蛋白质合成、修饰和降解过程的动态平衡，即蛋白质稳态。维持蛋白质稳态需要多个生理过程协同运作，在蛋白质合成过程中，正确的氨基酸序列先转录成 mRNA，再翻译成蛋白质，之后蛋白质还需正确折叠成特定三维结构并进行各种修饰，才能准确定位，这一过程离不开分子伴侣的协助 。而细胞内那些不必要或错误折叠的蛋白质会被降解，以免它们积累破坏蛋白质稳态，进而引发各种疾病。
细胞内有两套蛋白质降解系统，即泛素 - 蛋白酶体系统（UPS）和自噬 - 溶酶体降解（ALD）系统 。UPS 是细胞内重要的蛋白质降解途径之一，在细胞周期、凋亡和免疫反应等细胞活动中发挥关键调节作用。其降解蛋白质分三步：首先，泛素（Ub）被 E1 激活酶激活，转移到 E2 结合酶上，形成 Ub - E2 复合物；接着，Ub - E2 复合物与 E3 连接酶相互作用，将 Ub 共价结合到底物上，实现泛素化修饰；最后，修饰后的底物被 26S 蛋白酶体的 19S 调节颗粒识别，进入蛋白酶体，由 20S 核心颗粒将其降解。
ALD 系统则通过自噬、内吞和吞噬作用降解物质。自噬是细胞内的自我消化和循环机制，细胞会形成自噬体包裹并隔离不必要或功能异常的蛋白质和细胞器，自噬体与溶酶体融合形成自噬溶酶体，其中的酶将这些物质降解为小分子供细胞再利用。内吞作用是细胞摄取外部物质的过程，分为受体介导的内吞和非受体介导的内吞，前者是外部物质与细胞表面受体结合形成囊泡进入细胞，后者是细胞主动吞噬周围物质形成囊泡进入细胞，这些囊泡随后与溶酶体融合，促使细胞外物质降解。吞噬作用是细胞吞噬细胞外大颗粒，如入侵病原体和死亡细胞，形成吞噬体并运输到溶酶体进行降解。
靶向蛋白降解（TPD）正是利用了 UPS 和 ALD 系统。基于 TPD 的药物可催化靶蛋白的泛素化，使其能被蛋白酶体识别并降解；或者依赖溶酶体的 TPD 策略，将靶蛋白招募到自噬溶酶体内进行降解。与传统小分子抑制剂相比，TPD 类药物在靶蛋白选择上限制更少，能有效靶向传统意义上的 “不可成药” 蛋白，还可通过蛋白降解机制克服耐药性。
自 1999 年 TPD 概念提出后，多种基于 TPD 技术的降解工具不断涌现。大多数 TPD 策略，像蛋白酶靶向嵌合体（PROTACs）、分子胶降解剂（MGDs）、疏水标签连接降解剂（HyTTDs）、降解标签（dTAGs）和 Trim - Away 等，依靠 UPS 靶向细胞内蛋白质和肽；而依赖溶酶体的 TPD 策略，如 LYTACs，将底物范围扩展到膜蛋白、细胞外蛋白和蛋白质聚集体。目前，PROTACs、MGDs 和 HyTTDs 逐渐成为 TPD 技术中的代表性药物工具，在多种癌症的靶向治疗中展现出良好的药物活性，但它们面临的挑战和局限性也限制了临床应用。接下来将详细介绍这三种降解剂，对比它们在靶向蛋白降解中的优缺点，探究其发展历程、代表性应用案例、作用机制和优化设计策略。
蛋白酶靶向嵌合体（PROTACs）的作用机制
蛋白酶靶向嵌合体（PROTACs）是一类异双功能分子，它能招募 E3 连接酶，诱导细胞内靶蛋白发生泛素化，进而使其被降解。PROTACs 主要由两部分组成，一部分是与目标蛋白（POI）结合的配体，另一部分是 E3 连接酶或 E3 连接酶复合物，两者通过连接子相连。当 PROTAC 与 POI 结合后，会诱导其与 E3 连接酶形成三元复合物，促使 POI 发生泛素化修饰，最终被降解。
从分子胶到分子胶降解剂（MGDs）
分子胶是一种小分子，它能诱导两个或多个蛋白质之间发生蛋白质 - 蛋白质相互作用（PPI）。这类分子可促使三元复合物形成，推动两个蛋白质的二聚化或共定位，进而调节多种生物过程，包括转录、染色质调控、蛋白质折叠、定位和降解。1990 年，环孢菌素 A（CsA）的发现是分子胶的早期重要成果，此后分子胶领域不断发展，分子胶降解剂（MGDs）应运而生，其利用分子胶的特性实现对特定蛋白的靶向降解。
疏水标签连接降解剂（HyTTD）的作用机制
疏水标签连接降解剂（HyTTD）由 Crews 团队在 2011 年开发，是一种新型蛋白质降解技术。该技术的原理是干扰蛋白质折叠，蛋白质折叠主要受疏水区域的内化驱动。当蛋白质无法完全折叠时，往往会招募热休克蛋白等伴侣蛋白来协助重新折叠。如果在伴侣蛋白的帮助下仍无法正确折叠，那么这个蛋白质就会成为被靶向的对象，HyTTD 正是利用这一过程实现对特定蛋白质的降解。
结论
在过去二十年里，靶向蛋白降解（TPD）技术从诞生起就快速发展。TPD 技术基于细胞内天然的 UPS 和 ALD 系统，通过化学干预实现对靶蛋白的彻底清除。与通过 “占位驱动” 机制发挥作用的小分子抑制剂不同，TPD 技术不要求小分子与蛋白质有极高的亲和力，也无需小分子与蛋白质持续结合。目前，PROTACs、MGDs 和 HyTTDs 虽展现出潜力，但仍面临诸多挑战，未来需要进一步优化设计策略，克服现有局限性，推动基于 TPD 技术的药物研发取得更大进展，为多种疾病的治疗带来新的希望。
