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抗生素耐药细菌感染日益严重，已成为重大公共卫生危机。研究人员对去氟喹诺酮 - 氨基嘧啶杂合物的 CH?连接子进行结构修饰，得到化合物 A7、B1 和 D6，它们对耐药革兰氏阳性菌活性强且无交叉耐药，部分代谢稳定性增强，为新药研发提供方向。
在当今医疗领域，抗生素耐药问题犹如一颗毒瘤，严重威胁着全球公众的健康。随着时间的推移，耐药细菌感染的发生率不断攀升，其带来的危害也愈发显著。据估算，2019 年，仅 33 种常见细菌病原体就导致了 770 万人死亡，而金黄色葡萄球菌（Staphylococcus aureus）更是其中的 “罪魁祸首” 之一，是引发感染的五大主要病原体之一。耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（MRSA）作为医院和社区获得性感染的主要原因，被世界卫生组织列为高度优先应对的耐药病原体 。曾经，万古霉素是治疗 MRSA 感染的首选药物，但由于过度使用，如今耐万古霉素的菌株如万古霉素中介金黄色葡萄球菌（VISA）和耐万古霉素金黄色葡萄球菌（VRSA）相继出现，这意味着针对 MRSA，目前缺乏持续有效的治疗方法，研发新一代抗生素迫在眉睫。
在此背景下，为了攻克这一难题，研究人员开展了一项极具意义的研究。他们聚焦于去氟喹诺酮 - 氨基嘧啶杂合物，对其 CH?连接子进行结构修饰。研究最终发现，得到的化合物 A7、B1 和 D6 对一系列耐药革兰氏阳性菌展现出强大的活性，包括耐氟喹诺酮的金黄色葡萄球菌、耐利奈唑胺的金黄色葡萄球菌、VISA 以及耐万古霉素的屎肠球菌（Enterococcus faecium）。尤为重要的是，尽管这些化合物与经典喹诺酮结构相似，但它们与环丙沙星不存在交叉耐药性。此外，二氟代 CH?连接子修饰的化合物代谢稳定性得到了增强。这一研究成果意义重大，它为后续的结构优化指明了方向，有望推动新一代治疗 MRSA 感染药物的诞生，在未来的医疗实践中拯救更多患者的生命，也为全球对抗抗生素耐药问题提供了新的思路和希望。该研究成果发表于《Bioorganic Chemistry》。
在研究过程中，研究人员运用了多种关键技术方法。在化合物合成方面，采用了 Negishi 交叉偶联反应、Buchwald-Hartwig 胺化反应等有机合成技术，通过一系列复杂的反应步骤制备出目标化合物 A - D。在抗菌活性评估上，选用了 MRSA ATCC33591 和大肠杆菌（E. coli）ATCC25922 两种菌株，以环丙沙星、万古霉素及之前获得的化合物 3a 为参照，采用标准实验流程检测新化合物的抗菌活性。在结构表征方面，利用 1H NMR、13C NMR 光谱仪和 HRMS 等技术对化合物进行结构确认。
下面来详细看看研究结果：
- 抗菌活性研究：研究人员对新合成的 CH?连接子修饰的去氟喹诺酮 - 氨基嘧啶杂合物 A - D 进行抗菌活性评估，以 FDA 批准的环丙沙星、万古霉素以及之前获得的化合物 3a 为对照，检测其对 MRSA ATCC33591 和 E. coli ATCC25922 的抗菌活性。结果显示，除 A1 和 A9 外，其余新合成的杂合物对 MRSA 均表现出中等至良好的抗菌活性。这表明对 CH?连接子的结构修饰在一定程度上提升了化合物的抗菌能力。
- 交叉耐药性研究：化合物 A7、B1 和 D6 虽与经典喹诺酮结构相似，但与环丙沙星不存在交叉耐药性。这一特性对于解决当前抗生素耐药难题具有重要意义，意味着在临床治疗中，这些化合物有望与现有喹诺酮类药物联合使用，或者在喹诺酮耐药的情况下作为替代药物使用，拓宽了抗菌药物的选择范围。
- 代谢稳定性研究：二氟代 CH?连接子修饰的化合物展现出增强的代谢稳定性。这一结果对于药物研发至关重要，代谢稳定性的提高意味着药物在体内能够更长时间地保持活性，减少代谢失活的速度，从而有可能降低用药频率，提高患者的依从性，同时也有利于药物在体内发挥更持久的抗菌作用。
研究结论表明，研究人员成功对之前获得的抗菌去氟喹诺酮 - 氨基嘧啶杂合物的 CH?连接子进行了结构修饰，通过氧化成酮、氧化成羟基、二氟取代和氨基取代等方式得到了 A - D 系列衍生物。其中 A7、B1 和 D6 分别作为 A、B、D 系列中活性最强的化合物，展现出对耐药革兰氏阳性菌强大的抗菌活性、无交叉耐药性以及良好的代谢稳定性。这一研究成果为后续进一步的结构优化奠定了坚实基础，尤其在降低哺乳动物细胞毒性方面有了明确的研究方向。通过持续优化，有望开发出新一代高效、低毒的抗菌药物，为解决全球抗生素耐药问题带来新的曙光，在未来临床治疗耐药细菌感染领域发挥重要作用。
