吲哚磺酰肼衍生物作为P2Y1和P2Y6受体拮抗剂的合成、构效关系及生物学评价

本研究针对P2Y受体在神经炎症、血栓等疾病中的关键作用，设计合成了一系列新型吲哚磺酰肼衍生物(3a-3k)。通过钙动员实验发现化合物3b对tP2Y1受体抑制活性最强(IC50=3.49±0.31μM)，3h对rP2Y6受体抑制活性达1.89±0.11μM。分子对接证实其与Phe62等关键氨基酸结合，ADMET预测显示良好口服生物利用度，为开发新型P2Y受体靶向药物提供了候选分子。

　　

在细胞通讯的复杂网络中，细胞外ATP如同化学信使，通过激活P2Y这类G蛋白偶联受体(GPCR)调控着从疼痛感知到免疫反应的关键生理过程。然而现有P2Y受体拮抗剂面临选择性差、溶解性低等瓶颈，特别是针对P2Y1和P2Y6亚型的药物开发进展缓慢。这些问题促使来自沙特国王大学等机构的研究团队在《Bioorganic Chemistry》发表创新成果，将药用化学中的明星骨架吲哚与磺酰肼基团巧妙结合，设计出能双重靶向P2Y1/P2Y6受体的小分子武器库。

研究采用多学科技术联用策略：通过有机合成构建吲哚磺酰肼衍生物库；利用转染tP2Y1/rP2Y6的1321N1星形胶质瘤细胞系进行钙流检测；采用Gaussian09程序进行密度泛函理论(DFT)计算评估化合物稳定性；结合分子对接阐明结合模式；并开展ADMET性质预测。

【合成与表征】
以吲哚-3-乙酸为起始原料，经酯化、肼解、磺酰化三步反应构建11种衍生物(3a-3k)，收率61%-72%。核磁共振氢谱(¹H NMR)显示特征峰证实结构，如3b的磺酰基氢信号出现在11.25 ppm。

【细胞毒性】
h-1321N1细胞毒性实验显示所有化合物IC₅₀>100μM，远优于顺铂对照，表明该系列具有优良的安全性窗口。

【受体抑制活性】
钙动员实验揭示显著亚型选择性：3b对tP2Y1抑制效力比先导化合物MRS2179提高5倍；3h则展现双靶点特性，对rP2Y6的IC₅₀达纳摩尔级(1.89±0.11μM)，提示其可能通过阻断UDP介导的炎症通路发挥作用。

【分子机制】
B3LYP/SVP理论计算显示3h的LUMO轨道能级(-2.71eV)与受体电子云匹配。对接模型发现3h的磺酰基与P2Y1的Thr103形成氢键，吲哚环与Phe66产生π-π堆积，这种"锚定-嵌入"双结合模式解释了其高效抑制。

【药代动力学】
瑞士ADME预测显示3h具有理想类药性：拓扑极性表面积(TPSA)89.6?²，胃肠道吸收率92%，且无PAINS警报结构，满足口服给药要求。

这项研究突破了传统P2Y拮抗剂的设计局限，首次证实吲哚磺酰肼骨架可同时优化活性与安全性。化合物3h作为首个对P2Y6亚型具有纳摩尔级活性的双靶点拮抗剂，不仅为解析P2Y6在神经炎症中的角色提供了化学探针，更可能发展成治疗血栓-炎症共病症的"一石二鸟"式药物。该成果为靶向嘌呤能受体的药物开发开辟了新方向，特别是其通过计算化学指导的理性设计策略，对GPCR靶向药物的结构优化具有普适性参考价值。